Intratekaalisesti annettavan geeniterapian AMT-162 turvallisuus-, siedettävyys- ja tehokkuustutkimus ALS-potilailla, joilla on SOD1-mutaatioita

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu mutantti-SOD1-välitteinen ALS, joilla on merkkejä ja/tai oireita alemman motorisen hermosolun toimintahäiriöstä, ylemmän motorisen hermosolun oireiden kanssa tai ilman.
2. Koehenkilöt, joilla on nopeasti etenevä sairaus ("nopeat" etenevät), määritelty keskimääräisenä ALS-funktionaalisena arviointiasteikkona - Tarkistettu lasku ≥1,0 ​​kuukaudessa laskettuna pisteistä oireiden alkaessa verrattuna ALSFRS-R-seulonnan pistemäärään.
3. ALSFRS-R-pisteet ≥ 25 seulonnassa.
4. Hidas vitaalikapasiteetti (SVC) ≥65 % ennustetusta normaaliarvosta.
5. King's stage ≤3 näytöksessä
6. Kykenee antamaan tietoisen suostumuksen ja noudattamaan koemenettelyjä tutkijan dokumentoidun lausunnon mukaan.
7. Titteri neutraloivien vasta-aineiden (NAb) AAV rh10:tä vastaan ​​>[1:50] seulonnassa
8. Normaali munuaispuhdistuma seulonnassa.
9. Normaali hyytymistoiminto.
10. Verihiutalemäärä >150 10^3/mm^3.
11. Koehenkilöt, jotka saavat antikoagulantti- tai verihiutalehoitoa: pystyvät väliaikaisesti keskeyttämään tai silloittamaan hoidon AMT-162/plasebo-annostelutoimenpiteitä varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. SOD1-mutaatio MiR-kohdistussekvenssin kohdissa 2-12, joka määritellään myös komplementaariseksi deoksiribonukleiinihapon (cDNA) asemaksi 128-139, joka vastaa myös aminohappoalueita 43-47. (Asema 1 määritellään aloituskodoniksi ATG.).
2. Homotsygoottisuus D91A (entinen D90A) SOD1-geenimutaatiolle.
3. Merkittävä krooninen kipu tai sensorinen oireyhtymä.
4. Epävakaan psykiatrisen sairauden esiintyminen.
5. Aktiiviset itsemurha-ajatukset 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.

6. Lisääntymistila, joka sisältää jonkin seuraavista:

   • Naiset, jotka ovat raskaana tai joilla on positiivinen raskaustesti seulonnassa tai aloitusjakson aikana
   • Naiset, jotka imettävät
   • Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka eivät halua tai pysty käyttämään ehkäisyä välttääkseen raskauden koko tutkimusjakson ajan
   • Miehet, jotka eivät ole halukkaita käyttämään ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan
7. Aiempi keskushermostosairaus, voi vaikuttaa intratekaaliseen infuusioon tai aiheuttaa vaikeuksia katetrin asettamisessa.
8. Tunnettu allergia tai herkkyys immunosuppressio-ohjelmille tässä protokollassa
9. Epävakaa sydämen toiminta.
10. Hallitsematon verenpaine, joka määritellään systoliseksi ≥ 180 elohopeamillimetriksi (mmHg) tai diastoliseksi ≥ 120 mmHG
11. Pahanlaatuinen syöpä 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä immunosuppressioannosta, ellei sitä hoideta lopullisesti ilman todisteita uusiutumisesta
12. Tunnettu immuunipuutostila mukaan lukien henkilöt, joille on tehty elinsiirto; jotka ovat positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), HCV-vasta-aineen (anti-HCV) tai hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) seulonnassa; tai joilla on ollut aktiivinen tuberkuloosi (TB) tai positiivinen tuberkuloosiverikoe seulonnan aikana
13. Odotettu eloonjäämisaika tutkijan arvion mukaan, joka on lyhyempi kuin seulonnan kesto plus sisääntulo plus 6 kuukautta osassa 1 tai osassa 2 mainitun hoidon jälkeen
14. Trakeostomia ja/tai riippuvainen mekaanisesti avustetusta ventilaatiosta, joka määritellään sellaiseksi, että ei pysty makaamaan makuulla ilman sitä, ei pysty nukkumaan ilman sitä tai jatkuva päiväkäyttö - lukuun ottamatta jatkuvaa positiivista hengitysteiden painetta (CPAP) ja kaksitasoista positiivista hengitysteiden painetta (BiPAP) ) obstruktiivisen uniapnean hoitoon.
15. Implantoidun shuntin läsnäolo aivo-selkäydinnesteen tyhjentämistä varten tai istutettu keskushermostokatetri
16. Laboratoriotestiarvot seulonnan tai aloitusjakson aikana, jotka ovat tutkijan mielestä kliinisesti merkittäviä.

17. Mikä tahansa seuraavista aikaisemmista tai samanaikaisista hoidoista:

    • Rilutsolin (RILUTEK®, TIGLUTIK®) tai edaravonin (RADICAVA®) annoksen muuttaminen 30 päivän sisällä ennen immunosuppressiota (eli rilutsoli ja/tai edaravoni ovat sallittuja, jos annos on vakaa).
    • Rituksimabin tai sirolimuusin samanaikaiset lääkkeet, mukaan lukien voimakkaat CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin indusoijat ja estäjät.
    • Krooninen systeeminen kortikosteroidikäyttö, joka määritellään >10 mg:na prednisonia tai vastaavaa systeemistä kortikosteroidia otettuna yli 2 peräkkäisen viikon ajan 2 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä immunosuppressioannosta.
    • Hoito kantasoluilla missä tahansa indikaatiossa 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä immunosuppressioannosta.
    • Mikä tahansa aikaisempi hoito SOD-suppressiohoidolla (viruksen mikroRNA tai antisense-oligonukleotidi (ASO) -välittäjä).
    • Mikä tahansa aikaisempi AAV-geeniterapian antaminen.
    • Hoito millä tahansa muulla tutkimuslääkkeellä 90 päivän sisällä ennen IC.F:n allekirjoittamista
    • Suunniteltu hoito elävillä rokotteilla aloitusjakson aikana tai milloin tahansa AMT-162/plasebon vastaanottamisen jälkeen.
    • Varfariini 30 päivän sisällä ennen seulontalaboratoriota. Jos koehenkilö vaihtaa toiseen antikoagulanttiin ainoastaan ​​täyttääkseen tutkimukseen osallistumisen kriteerit, ICF tulee allekirjoittaa ennen vaihtoa.
18. Muiden sairauksien tai kliinisesti merkittävien laboratorioarvojen esiintyminen, jotka tutkijan mielestä (luonteensa vuoksi tai riittämättömästi kontrolloituina) voivat asettaa tutkittavan merkittävästi suuremmalle riskille tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin. opiskelu tai kohteen kyky suorittaa tutkimus