Sikkerhet, tolerabilitet og effektstudie av intratekalt administrert genterapi AMT-162 hos ALS-pasienter med SOD1-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

1. Personer diagnostisert med mutant SOD1-mediert ALS som opplever tegn og/eller symptomer på nedre motorneuron dysfunksjon, med eller uten øvre motorneuronsymptomer.
2. Personer med raskt progredierende sykdom ("raske" progredierere), definert som gjennomsnittlig ALS funksjonell vurderingsskala - Revidert nedgang ≥1,0 ​​per måned beregnet fra skår ved symptomdebut sammenlignet med skår ved screening ALSFRS-R.
3. ALSFRS-R score ≥ 25 ved screening.
4. Langsom vitalkapasitet (SVC) ≥65 % av antatt normalverdi.
5. Kongetrinn ≤3 ved visning
6. I stand til å gi informert samtykke og overholde prøveprosedyrer, etter etterforskerens dokumenterte mening.
7. Titer for nøytraliserende antistoffer (NAb) mot AAV rh10 >[1:50] ved screening
8. Normal renal clearance ved screening.
9. Normal koagulasjonsfunksjon.
10. Blodplateantall >150 10^3/mm^3.
11. For personer på antikoagulant- eller blodplatehemmende behandling: i stand til å stoppe eller bygge brobehandling for AMT-162/placebo-administrasjonsprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. SOD1-mutasjon i posisjon 2-12 i MiR-målsekvensen, også definert som komplementær deoksyribonukleinsyre (cDNA) posisjon 128-139, som også tilsvarer aminosyreregionene 43-47. (Posisjon 1 er definert som startkodonet ATG.).
2. Homozygositet for D91A (tidligere D90A) SOD1-genmutasjonen.
3. Historie med betydelig kronisk smerte eller sensorisk syndrom.
4. Tilstedeværelse av ustabil psykiatrisk sykdom.
5. Aktive selvmordstanker innen 6 måneder før screening.

6. Reproduktiv status som inkluderer noen av følgende:

   • Kvinner som er gravide eller har positiv graviditetstest ved screening eller i innkjøringsperioden
   • Kvinner som ammer
   • Kvinner i fertil alder (WOCBP) som er uvillige eller ute av stand til å bruke prevensjon for å unngå graviditet i hele studieperioden
   • Menn som ikke er villige til å bruke prevensjon i hele studieperioden
7. Historie med strukturell CNS-sykdom, kan påvirke intratekal infusjon eller forårsake problemer med å plassere kateteret.
8. Kjent allergi eller følsomhet for immunsuppresjonsregimer i denne protokollen
9. Ustabil hjertefunksjon.
10. Ukontrollert blodtrykk, definert som systolisk ≥ 180 millimeter kvikksølv (mmHg) eller diastolisk ≥ 120 mmHG
11. Malignitet innen 5 år før første dose av immunsuppresjon med mindre den behandles definitivt uten bevis på tilbakefall
12. Kjent immunkompromittert status inkludert individer som har gjennomgått organtransplantasjon; som tester positivt ved screening for humant immunsviktvirus (HIV), HCV-antistoff (anti-HCV) eller hepatitt B-overflateantigen (HBsAg); eller som har tidligere hatt aktiv tuberkulose (TB) eller en positiv tuberkuloseblodprøve under screening
13. Forventet overlevelse, per etterforskers vurdering, som er kortere enn varigheten av screening pluss innføring pluss 6 måneder etter behandling i del 1 eller del 2
14. Tilstedeværelse av trakeostomi og/eller avhengig av mekanisk assistert ventilasjon, definert som å være ute av stand til å ligge på rygg uten, ikke i stand til å sove uten, eller kontinuerlig bruk på dagtid - med unntak av kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) og bievel positivt luftveistrykk (BiPAP) ) for obstruktiv søvnapné.
15. Tilstedeværelse av en implantert shunt for drenering av CSF eller et implantert CNS-kateter
16. Laboratorietestverdier under screening eller i innføringsperioden som er klinisk signifikante etter etterforskerens oppfatning.

17. Enhver av følgende tidligere eller samtidige behandlinger:

    • Endring i dose av riluzol (RILUTEK®, TIGLUTIK®) eller edaravon (RADICAVA®) innen 30 dager før immunsuppresjon (dvs. riluzol og/eller edaravon er tillatt hvis dosen er stabil).
    • Samtidig medisiner kontraindisert for bruk med rituximab eller sirolimus, inkludert sterke induktorer og sterke hemmere av CYP3A4 og P-glykoprotein.
    • Kronisk systemisk kortikosteroidbruk, definert som >10 mg prednison eller tilsvarende systemisk kortikosteroid tatt i mer enn 2 påfølgende uker innen 2 måneder før første dose med immunsuppresjon.
    • Behandling med stamceller for enhver indikasjon innen 6 måneder før første dose av immunsuppresjon.
    • Enhver tidligere behandling med SOD-undertrykkelsesterapi (viral mikroRNA eller antisense oligonukleotid (ASO) mediatorer).
    • Enhver tidligere administrering av en AAV-genterapi.
    • Behandling med andre undersøkelsesmedisiner innen 90 dager før signering av IC.F
    • Planlagt behandling med levende vaksiner i innføringsperioden eller når som helst etter mottak av AMT-162/placebo.
    • Warfarin innen 30 dager før screeninglaboratorier. Hvis en forsøksperson bytter til et annet antikoagulant med det eneste formål å oppfylle kriteriene for deltakelse i studien, bør ICF signeres før byttet.
18. Tilstedeværelse av enhver annen tilstand eller klinisk signifikante laboratorieverdier som, etter etterforskerens oppfatning (i sin natur eller ved å være utilstrekkelig kontrollert), kan sette forsøkspersonen i betydelig høyere risiko på grunn av deltakelse i studien eller kan påvirke resultatene av studiet eller fagets evne til å fullføre studiet