Az intratekálisan alkalmazott AMT-162 génterápia biztonságossági, tolerálhatósági és hatékonysági vizsgálata SOD1 mutációval rendelkező ALS-betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Mutáns SOD1 által közvetített ALS-sel diagnosztizált alanyok, akik alsó motoros neuron diszfunkció jeleit és/vagy tüneteit tapasztalják, felső motoros neuron tünetekkel vagy anélkül.
2. Gyorsan progrediáló betegségben szenvedő ("gyors" progressziójú) alanyok, átlagos ALS funkcionális értékelési skálaként definiálva – A felülvizsgált havi ≥1,0 ​​havi csökkenés a tünetek kezdetén elért pontszámból számítva az ALSFRS-R szűrés pontszámához képest.
3. ALSFRS-R pontszám ≥ 25 a szűréskor.
4. Lassú életkapacitás (SVC) ≥65%-a a becsült normál értéknek.
5. King's stage ≤3 a Vetítéskor
6. Képes tájékozott hozzájárulás megadására és a vizsgálati eljárások betartására, a nyomozó dokumentált véleménye szerint.
7. Az AAV rh10 elleni neutralizáló antitestek (NAb) titere >[1:50] a szűréskor
8. Normál vese clearance a szűréskor.
9. Normál koagulációs funkció.
10. Thrombocytaszám >150 10^3/mm^3.
11. Véralvadásgátló vagy thrombocyta-aggregáció gátló kezelésben részesülő alanyok esetében: átmenetileg leállíthatja vagy áthidalhatja a terápiát az AMT-162/placebo beadási eljárásokhoz.

Kizárási kritériumok:

1. SOD1 mutáció a MiR célzó szekvencia 2-12. pozíciójában, amely komplementer dezoxiribonukleinsav (cDNS) 128-139. pozíciójaként is definiálható, ami szintén megfelel a 43-47. aminosav régióknak. (Az 1. pozíciót az ATG start kodonként határozzuk meg.).
2. Homozigozitás a D91A (korábban D90A) SOD1 génmutációra.
3. Jelentős krónikus fájdalom vagy szenzoros szindróma a kórtörténetében.
4. Instabil pszichiátriai betegség jelenléte.
5. Aktív öngyilkossági gondolatok a szűrést megelőző 6 hónapon belül.

6. Reproduktív állapot, amely magában foglalja a következők bármelyikét:

   • Olyan nők, akik terhesek vagy pozitív terhességi teszttel rendelkeznek a szűréskor vagy a bevezető időszakban
   • Szoptató nők
   • Fogamzóképes nők (WOCBP), akik nem hajlandók vagy nem tudnak fogamzásgátlót alkalmazni a terhesség elkerülése érdekében a teljes vizsgálati időszak alatt
   • Férfiak, akik nem hajlandók fogamzásgátlót használni a teljes vizsgálati időszak alatt
7. Az anamnézisben szereplő strukturális központi idegrendszeri betegség befolyásolhatja az intratekális infúziót, vagy nehézséget okozhat a katéter elhelyezésében.
8. Ebben a protokollban ismert allergia vagy érzékenység az immunszuppressziós kezelésekre
9. Instabil szívműködés.
10. Nem szabályozott vérnyomás, definíció szerint a szisztolés ≥ 180 higanymilliméter (Hgmm) vagy a diasztolés ≥ 120 HGmm
11. Rosszindulatú daganat az immunszuppresszió első adagját megelőző 5 éven belül, hacsak nem kezelték véglegesen a kiújulás bizonyítéka nélkül
12. Ismert immunhiányos állapot, beleértve a szervátültetésen átesett személyeket is; akiknek pozitív eredményt adnak a humán immundeficiencia vírus (HIV), HCV antitest (anti-HCV) vagy hepatitis B felületi antigén (HBsAg) szűrése során; vagy akiknek a kórelőzményében aktív tuberkulózis (TB) szerepel, vagy a szűrés során pozitív tuberkulózis vérvizsgálatot mutattak
13. Várható túlélés a vizsgáló megítélése szerint, amely rövidebb, mint a szűrés és a bevezető időtartam, plusz 6 hónap a kezelés után az 1. vagy a 2. részben
14. Tracheostomia jelenléte és/vagy mechanikusan segített lélegeztetéstől függő, ha nem tud nélküle hanyatt fektetni, nem tud nélküle aludni, vagy folyamatos nappali használat – a folyamatos pozitív légúti nyomás (CPAP) és a kétszintű pozitív légúti nyomás (BiPAP) kivételével ) obstruktív alvási apnoe esetén.
15. A CSF elvezetésére szolgáló beültetett sönt vagy beültetett központi idegrendszeri katéter jelenléte
16. A szűrés vagy a bevezető időszak alatti laboratóriumi vizsgálati értékek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentősek.

17. Az alábbi korábbi vagy egyidejű kezelések bármelyike:

    • A riluzol (RILUTEK®, TIGLUTIK®) vagy az edaravone (RADICAVA®) dózisának megváltoztatása az immunszuppressziót megelőző 30 napon belül (azaz a riluzol és/vagy az edaravone megengedett, ha a dózis stabil).
    • Rituximabbal vagy szirolimusszal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt, beleértve a CYP3A4 és a P-glikoprotein erős induktorait és erős inhibitorait.
    • Krónikus szisztémás kortikoszteroid-használat, mint 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű szisztémás kortikoszteroid, több mint 2 egymást követő héten át az immunszuppresszió első adagját megelőző 2 hónapon belül.
    • Őssejtekkel végzett kezelés bármilyen indikáció esetén az immunszuppresszió első adagját megelőző 6 hónapon belül.
    • Bármilyen korábbi kezelés SOD-szuppressziós terápiával (vírus mikroRNS vagy antiszensz oligonukleotid (ASO) mediátorok).
    • Bármilyen előzetes AAV génterápia alkalmazása.
    • Kezelés bármely más vizsgálati gyógyszerrel az IC.F. aláírását megelőző 90 napon belül
    • Tervezett kezelés élő vakcinákkal a bevezető időszakban vagy az AMT-162/placebo kézhezvétele után bármikor.
    • Warfarin 30 napon belül a szűrőlaboratóriumot megelőzően. Ha egy alany csak azért vált át egy másik antikoagulánsra, hogy teljesítse a vizsgálatban való részvétel feltételeit, az ICF-et a váltás előtt alá kell írni.
18. Bármilyen más olyan állapot vagy klinikailag jelentős laboratóriumi értékek jelenléte, amelyek a vizsgáló véleménye szerint (természeténél fogva vagy nem megfelelően ellenőrizve) lényegesen nagyobb kockázatot jelenthetnek az alanynak a vizsgálatban való részvétel miatt, vagy befolyásolhatják a vizsgálat eredményeit. tanulmány vagy az alany azon képessége, hogy befejezze a tanulmányt