Estudo de segurança, tolerabilidade e eficácia da terapia genética AMT-162 administrada por via intratecal em pacientes com ELA com mutações SOD1

Critério de inclusão:

1. Indivíduos diagnosticados com ELA mediada por SOD1 mutante apresentando sinais e/ou sintomas de disfunção do neurônio motor inferior, com ou sem sintomas do neurônio motor superior.
2. Indivíduos com doença de progressão rápida (progressores "rápidos"), definidos como média da Escala de Avaliação Funcional de ALS - Declínio revisado ≥1,0 ​​por mês calculado a partir da pontuação no início dos sintomas em comparação com a pontuação na Triagem ALSFRS-R.
3. Pontuação ALSFRS-R ≥ 25 na triagem.
4. Capacidade vital lenta (CVL) ≥65% do valor normal previsto.
5. Palco de King ≤3 na exibição
6. Capaz de fornecer consentimento informado e cumprir os procedimentos do ensaio, na opinião documentada do Investigador.
7. Título de anticorpos neutralizantes (NAb) para AAV rh10 >[1:50] na triagem
8. Clearance renal normal na triagem.
9. Função de coagulação normal.
10. Contagem de plaquetas >150 10^3/mm^3.
11. Para indivíduos em terapia anticoagulante ou antiplaquetária: capaz de interromper temporariamente ou fazer uma ponte entre a terapia para os procedimentos de administração de AMT-162/placebo.

Critério de exclusão:

1. Mutação SOD1 nas posições 2-12 da sequência de direcionamento do MiR, também definida como posição 128-139 do ácido desoxirribonucléico complementar (cDNA), que também corresponde às regiões de aminoácidos 43-47. (A posição 1 é definida como o códon inicial ATG).
2. Homozigosidade para a mutação do gene SOD1 D91A (anteriormente D90A).
3. História de dor crônica significativa ou síndrome sensorial.
4. Presença de doença psiquiátrica instável.
5. Ideação suicida ativa nos 6 meses anteriores à triagem.

6. Estado reprodutivo que inclui qualquer um dos seguintes:

   • Mulheres grávidas ou com teste de gravidez positivo na triagem ou durante o período de introdução
   • Mulheres que estão amamentando
   • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não desejam ou não podem usar métodos anticoncepcionais para evitar a gravidez durante todo o período do estudo
   • Homens que não desejam usar métodos anticoncepcionais durante todo o período do estudo
7. História de doença estrutural do SNC, pode afetar a infusão intratecal ou causar dificuldade na colocação do cateter.
8. Alergia ou sensibilidade conhecida aos regimes de imunossupressão neste protocolo
9. Função cardíaca instável.
10. Pressão arterial não controlada, definida como sistólica ≥ 180 milímetros de mercúrio (mmHg) ou diastólica ≥ 120 mmHG
11. Malignidade nos 5 anos anteriores à primeira dose de imunossupressão, a menos que seja tratada definitivamente sem evidência de recorrência
12. Estado imunocomprometido conhecido, incluindo indivíduos que foram submetidos a transplante de órgãos; com resultado positivo na triagem para vírus da imunodeficiência humana (HIV), anticorpo contra HCV (anti-HCV) ou antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg); ou que tenham histórico de tuberculose ativa (TB) ou exame de sangue positivo para tuberculose durante a triagem
13. Sobrevida prevista, de acordo com o julgamento do investigador, que é menor que a duração da triagem mais introdução mais 6 meses após o tratamento na Parte 1 ou Parte 2
14. Presença de traqueostomia e/ou dependência de ventilação mecanicamente assistida, definida como incapacidade de ficar em decúbito dorsal sem ela, incapacidade de dormir sem ela ou uso contínuo durante o dia - com exceção de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) e pressão positiva de dois níveis nas vias aéreas (BiPAP). ) para apneia obstrutiva do sono.
15. Presença de um shunt implantado para drenagem do LCR ou de um cateter implantado no SNC
16. Valores de testes laboratoriais durante a triagem ou durante o período de introdução que são clinicamente significativos na opinião do Investigador.

17. Qualquer um dos seguintes tratamentos prévios ou concomitantes:

    • Alteração na dose de riluzol (RILUTEK®, TIGLUTIK®) ou edaravona (RADICAVA®) nos 30 dias anteriores à imunossupressão (ou seja, riluzol e/ou edaravona são permitidos se a dose for estável).
    • Medicamentos concomitantes contraindicados para uso com rituximabe ou sirolimus, incluindo indutores fortes e inibidores fortes do CYP3A4 e da glicoproteína P.
    • Uso crônico de corticosteroide sistêmico, definido como> 10 mg de prednisona ou corticosteroide sistêmico equivalente tomado por mais de 2 semanas consecutivas nos 2 meses anteriores à primeira dose de imunossupressão.
    • Tratamento com células-tronco para qualquer indicação nos 6 meses anteriores à primeira dose de imunossupressão.
    • Qualquer tratamento prévio com terapia de supressão de SOD (mediadores de microRNA viral ou oligonucleotídeo antisense (ASO)).
    • Qualquer administração anterior de uma terapia genética de AAV.
    • Tratamento com qualquer outro medicamento do estudo experimental dentro de 90 dias antes da assinatura do IC.F
    • Tratamento planejado com vacinas vivas durante o período de introdução ou a qualquer momento após o recebimento do AMT-162/placebo.
    • Varfarina 30 dias antes dos laboratórios de triagem. Se um sujeito mudar para um anticoagulante diferente com o único propósito de atender aos critérios de participação no estudo, o TCLE deverá ser assinado antes da mudança.
18. Presença de qualquer outra condição ou valores laboratoriais clinicamente significativos que, na opinião do Investigador (por sua natureza ou por serem inadequadamente controlados), possam colocar o sujeito em risco significativamente maior devido à participação no estudo ou possam influenciar os resultados do estudo ou a capacidade do sujeito de concluir o estudo