Undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af intratekalt administreret genterapi AMT-162 hos ALS-patienter med SOD1-mutationer

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner diagnosticeret med mutant SOD1-medieret ALS, der oplever tegn og/eller symptomer på nedre motorneurondysfunktion, med eller uden øvre motorneuronsymptomer.
2. Forsøgspersoner med hurtigt fremadskridende sygdom ("hurtige" progressioner), defineret som gennemsnitlig ALS funktionel vurderingsskala - Revideret fald ≥1,0 ​​pr. måned beregnet ud fra score ved symptomdebut sammenlignet med score ved screening ALSFRS-R.
3. ALSFRS-R score ≥ 25 ved screening.
4. Langsom vitalkapacitet (SVC) ≥65 % af forventet normalværdi.
5. Kongescene ≤3 ved fremvisning
6. I stand til at give informeret samtykke og overholde forsøgsprocedurer efter efterforskerens dokumenterede mening.
7. Titer for neutraliserende antistoffer (NAb) mod AAV rh10 >[1:50] ved screening
8. Normal renal clearance ved screening.
9. Normal koagulationsfunktion.
10. Blodpladetal >150 10^3/mm^3.
11. For forsøgspersoner i antikoagulant- eller trombocythæmmende behandling: i stand til midlertidigt at stoppe eller bygge bro over behandling for AMT-162/placebo-administrationsprocedurerne.

Ekskluderingskriterier:

1. SOD1-mutation i position 2-12 i MiR-målsekvensen, også defineret som komplementær deoxyribonukleinsyre (cDNA) position 128-139, som også svarer til aminosyreregionerne 43-47. (Position 1 er defineret som startkodonet ATG.).
2. Homozygositet for D91A (tidligere D90A) SOD1 genmutation.
3. Anamnese med betydelig kronisk smerte eller sensorisk syndrom.
4. Tilstedeværelse af ustabil psykiatrisk sygdom.
5. Aktive selvmordstanker inden for 6 måneder før screening.

6. Reproduktiv status, der inkluderer et af følgende:

   • Kvinder, der er gravide eller har positiv graviditetstest ved screening eller i indledende periode
   • Kvinder, der ammer
   • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er uvillige eller ude af stand til at bruge prævention for at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden
   • Mænd, der ikke er villige til at bruge prævention i hele studieperioden
7. Anamnese med strukturel CNS-sygdom, kan påvirke intratekal infusion eller forårsage vanskeligheder med at placere kateteret.
8. Kendt allergi eller følsomhed over for immunsuppressionsregimer i denne protokol
9. Ustabil hjertefunktion.
10. Ukontrolleret blodtryk, defineret som systolisk ≥ 180 millimeter kviksølv (mmHg) eller diastolisk ≥ 120 mmHG
11. Malignitet inden for 5 år før første dosis af immunsuppression, medmindre den behandles endeligt uden tegn på tilbagefald
12. Kendt immunkompromitteret status, herunder personer, der har gennemgået organtransplantation; som tester positiv ved screening for humant immundefektvirus (HIV), HCV-antistof (anti-HCV) eller hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg); eller som har tidligere haft aktiv tuberkulose (TB) eller en positiv tuberkuloseblodprøve under screening
13. Forventet overlevelse, i henhold til efterforskerens vurdering, der er kortere end varigheden af ​​screening plus indledning plus 6 måneder efter behandling i del 1 eller del 2
14. Tilstedeværelse af trakeostomi og/eller afhængig af mekanisk assisteret ventilation, defineret som ude af stand til at ligge på ryggen uden, ude af stand til at sove uden, eller kontinuerlig brug i dagtimerne - med undtagelse af kontinuert positivt luftvejstryk (CPAP) og bilevel positivt luftvejstryk (BiPAP) ) for obstruktiv søvnapnø.
15. Tilstedeværelse af en implanteret shunt til dræning af CSF eller et implanteret CNS-kateter
16. Laboratorietestværdier under screening eller i indledningsperioden, som er klinisk signifikante efter investigators mening.

17. Enhver af følgende tidligere eller samtidige behandlinger:

    • Ændring i dosis af riluzol (RILUTEK®, TIGLUTIK®) eller edaravon (RADICAVA®) inden for 30 dage før immunsuppression (dvs. riluzol og/eller edaravon er tilladt, hvis dosis er stabil).
    • Samtidig medicin kontraindiceret til brug med rituximab eller sirolimus, herunder stærke inducere og stærke hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein.
    • Kronisk systemisk kortikosteroidbrug, defineret som >10 mg prednison eller tilsvarende systemisk kortikosteroid taget i mere end 2 på hinanden følgende uger inden for 2 måneder før første dosis af immunsuppression.
    • Behandling med stamceller for enhver indikation inden for 6 måneder før første dosis af immunsuppression.
    • Enhver tidligere behandling med SOD-undertrykkelsesterapi (viral mikroRNA eller antisense oligonukleotid (ASO) mediatorer).
    • Enhver tidligere administration af en AAV-genterapi.
    • Behandling med enhver anden undersøgelsesmedicin inden for 90 dage før underskrivelse af IC.F
    • Planlagt behandling med levende vacciner i indledende periode eller på et hvilket som helst tidspunkt efter modtagelse af AMT-162/placebo.
    • Warfarin inden for 30 dage før screeninglaboratorier. Hvis en forsøgsperson skifter til et andet antikoagulant med det ene formål at opfylde kriterierne for deltagelse i undersøgelsen, skal ICF underskrives før skiftet.
18. Tilstedeværelse af enhver anden tilstand eller klinisk signifikante laboratorieværdier, som efter investigatorens opfattelse (i sin natur eller ved at være utilstrækkeligt kontrolleret), kan sætte forsøgspersonen i væsentligt højere risiko på grund af deltagelse i undersøgelsen eller kan påvirke resultaterne af undersøgelsen. studiet eller fagets evne til at gennemføre studiet