Studio sulla sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia della terapia genica AMT-162 somministrata per via intratecale in pazienti affetti da SLA con mutazioni SOD1

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con diagnosi di SLA mediata da SOD1 mutante che presentano segni e/o sintomi di disfunzione dei motoneuroni inferiori, con o senza sintomi dei motoneuroni superiori.
2. Soggetti con malattia in rapida progressione (progressori "rapidi"), definiti come scala media di valutazione funzionale ALS - declino rivisto ≥ 1,0 al mese calcolato dal punteggio all'esordio dei sintomi rispetto al punteggio allo screening ALSFRS-R.
3. Punteggio ALSFRS-R ≥ 25 allo screening.
4. Capacità vitale lenta (SVC) ≥65% del valore normale previsto.
5. Stadio di King ≤3 allo Screening
6. In grado di fornire il consenso informato e di conformarsi alle procedure dello studio, secondo il parere documentato dello sperimentatore.
7. Titolo degli anticorpi neutralizzanti (NAb) contro AAV rh10 >[1:50] allo screening
8. Clearance renale normale allo screening.
9. Funzione di coagulazione normale.
10. Conta piastrinica >150 10^3/mm^3.
11. Per i soggetti in terapia anticoagulante o antipiastrinica: in grado di interrompere temporaneamente o superare la terapia per le procedure di somministrazione di AMT-162/placebo.

Criteri di esclusione:

1. Mutazione SOD1 nelle posizioni 2-12 della sequenza target del MiR, definita anche come posizione 128-139 dell'acido desossiribonucleico complementare (cDNA), che corrisponde anche alle regioni di aminoacidi 43-47. (La posizione 1 è definita come il codone iniziale ATG.).
2. Omozigosità per la mutazione del gene SOD1 D91A (precedentemente D90A).
3. Storia di dolore cronico significativo o sindrome sensoriale.
4. Presenza di malattia psichiatrica instabile.
5. Idea suicidaria attiva entro 6 mesi prima dello screening.

6. Stato riproduttivo che include uno dei seguenti:

   • Donne in gravidanza o con test di gravidanza positivo allo screening o durante il periodo di lead-in
   • Donne che allattano
   • Donne in età fertile (WOCBP) che non vogliono o non sono in grado di utilizzare il controllo delle nascite per evitare una gravidanza per l'intero periodo di studio
   • Uomini che non sono disposti a utilizzare il controllo delle nascite per l'intero periodo di studio
7. Una storia di malattia strutturale del sistema nervoso centrale può influire sull'infusione intratecale o causare difficoltà nel posizionamento del catetere.
8. Allergia o sensibilità nota ai regimi immunosoppressivi presenti in questo protocollo
9. Funzione cardiaca instabile.
10. Pressione arteriosa non controllata, definita come sistolica ≥ 180 millimetri di mercurio (mmHg) o diastolica ≥ 120 mmHG
11. Tumori maligni nei 5 anni precedenti la prima dose di immunosoppressione, a meno che non siano trattati in modo definitivo senza evidenza di recidiva
12. Stato immunocompromesso noto, compresi gli individui che hanno subito un trapianto di organi; che risultano positivi allo screening per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), per l'anticorpo HCV (anti-HCV) o per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); o che hanno una storia di tubercolosi attiva (TBC) o un esame del sangue positivo alla tubercolosi durante lo screening
13. Sopravvivenza prevista, secondo il giudizio dello sperimentatore, che è inferiore alla durata dello screening più lead-in più 6 mesi dopo il trattamento nella Parte 1 o Parte 2
14. Presenza di tracheotomia e/o dipendenza dalla ventilazione meccanicamente assistita, definita come incapacità di stare supino senza di essa, incapacità di dormire senza di essa, o uso continuo diurno, ad eccezione della pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) e della pressione positiva bilivello delle vie aeree (BiPAP) ) per l'apnea ostruttiva notturna.
15. Presenza di uno shunt impiantato per il drenaggio del liquido cerebrospinale o di un catetere impiantato nel sistema nervoso centrale
16. Valori dei test di laboratorio durante lo screening o durante il periodo di lead-in che sono clinicamente significativi secondo l'opinione dello sperimentatore.

17. Uno qualsiasi dei seguenti trattamenti precedenti o concomitanti:

    • Modifica della dose di riluzolo (RILUTEK®, TIGLUTIK®) o edaravone (RADICAVA®) entro 30 giorni prima dell'immunosoppressione (vale a dire, riluzolo e/o edaravone sono consentiti se la dose è stabile).
    • Farmaci concomitanti controindicati per l'uso con rituximab o sirolimus, inclusi forti induttori e forti inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P.
    • Uso cronico di corticosteroidi sistemici, definito come >10 mg di prednisone o corticosteroide sistemico equivalente assunti per più di 2 settimane consecutive entro 2 mesi prima della prima dose di immunosoppressione.
    • Trattamento con cellule staminali per qualsiasi indicazione entro 6 mesi prima della prima dose di immunosoppressione.
    • Qualsiasi trattamento precedente con terapia di soppressione della SOD (mediatori di microRNA virali o oligonucleotidi antisenso (ASO)).
    • Qualsiasi precedente somministrazione di una terapia genica AAV.
    • Trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale in studio nei 90 giorni precedenti la firma dell'IC.F
    • Trattamento programmato con vaccini vivi durante il periodo di lead-in o in qualsiasi momento dopo la somministrazione di AMT-162/placebo.
    • Warfarin entro 30 giorni prima dei laboratori di screening. Se un soggetto passa ad un anticoagulante diverso al solo scopo di soddisfare i criteri per la partecipazione allo studio, l'ICF deve essere firmato prima del passaggio.
18. Presenza di qualsiasi altra condizione o valori di laboratorio clinicamente significativi che, a giudizio dello sperimentatore (per la sua natura o perché non adeguatamente controllati), potrebbero esporre il soggetto a un rischio significativamente più elevato a causa della partecipazione allo studio o potrebbero influenzare i risultati dello studio. studio o la capacità del soggetto di completare lo studio