Essai de phase 2 sur l'obinutuzumab et le CC-99282 chez des patients atteints de lymphome folliculaire à charge tumorale élevée non traité auparavant

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour participer à l'étude :

• Lymphome folliculaire de grade 1 à 3a diagnostiqué histologiquement
• N'avoir aucun traitement systémique préalable pour le lymphome
• Maladie de stade II, III ou IV
• Âge ≥18 ans
• Statut de performance ≤2 sur l'échelle ECOG
• Maladie à charge tumorale élevée selon les critères GELF36
• Une masse nodale ou extranodale (sauf la rate) > 7 cm dans son plus grand diamètre
• Au moins 3 sites ganglionnaires ou extraganglionnaires ≥ 3 cm de diamètre
• Présence d'au moins un symptôme B
• Fièvre (> 38 ℃), sueurs nocturnes, perte de poids > 10 % au cours des 6 derniers mois
• Splénomégalie symptomatique (ou taille > 13 cm)
• Compression ou atteinte imminente d'un organe (urétéral, orbitaire, gastro-intestinal)
• L'une des cytopénies suivantes dues à une atteinte médullaire d'un lymphome
• Hémoglobine ≤ 10 g/dL
• Plaquettes ≤ 100 x 109/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5x109/L
• Épanchement pleural ou ascite
• Maladie mesurable bidimensionnellement, avec au moins une lésion ganglionnaire ≥ 1,5 cm ou une lésion extra-ganglionnaire > 1 cm de diamètre le plus long par TDM, TEP/TDM et/ou IRM
• Une maladie volumineuse est définie comme > 10 cm dans son plus grand diamètre
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :
• Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN, sauf cohérence avec celle de Gilbert (rapport entre bilirubine totale et directe > 5)
• AST et ALT ≤ 3x limite supérieure de la normale (LSN)
• Phosphatase alcaline < 2,5 LSN
• Clairance de la créatinine > 50 ml/min calculée par la formule modifiée de Cockcroft-Gault
• Numération sanguine inférieure en l'absence d'atteinte d'un lymphome médullaire
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Plaquettes ≥ 75 x 109/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5x109/L

Tous les sujets doivent :

• Comprenez que le médicament à l’étude pourrait présenter un risque tératogène potentiel.
• Acceptez de vous abstenir de donner du sang pendant le traitement à l'étude, pendant les interruptions de traitement et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Acceptez de ne pas partager les médicaments à l’étude avec une autre personne.
• Acceptez de suivre toutes les exigences définies dans le programme de prévention de la grossesse (voir l'annexe 14.1) pour le plan de prévention de la grossesse CC-99282 pour les sujets participant aux essais cliniques.
• Les femmes doivent accepter de s'abstenir d'allaiter pendant qu'elles prennent CC-99282 et pendant au moins 6 mois et 2 semaines après la dernière dose de CC-99282.
• Les femmes en âge de procréer (FCBP§) doivent :
• Avoir deux tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude. Elle doit accepter de subir des tests de grossesse en cours au cours de l'étude et après le traitement de fin d'étude. Ceci s’applique même si le sujet pratique une véritable abstinence* de tout contact hétérosexuel.
• Soit s'engager à une véritable abstinence* de tout contact hétérosexuel (qui doit être révisée tous les mois et la source documentée), soit accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à deux formes de contraception : une mesure très efficace et une mesure (barrière) efficace supplémentaire. de contraception sans interruption 28 jours avant le début de l'IP, pendant le traitement à l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 6 mois et 2 semaines pour les femmes et 3 mois et 2 semaines pour les hommes après la dernière dose de CC-99282 et pendant 12 mois après la dernière dose d'obinutuzumab, selon la période la plus longue. Les exigences en matière de contraception sont détaillées à l’annexe 14.1.
• Les sujets masculins doivent :
• Pratiquer une véritable abstinence* (qui doit être revue mensuellement et la source documentée) ou accepter d'utiliser un préservatif (Annexe 14.1) lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant sa participation à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 3 mois et 2 semaines après la dernière dose de CC-99282 ou d'obinutuzumab, selon la période la plus longue, même s'il a subi une vasectomie réussie.
• Doit accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant le traitement à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 3 mois et 2 semaines après la dernière dose de CC-99282 ou d'obinutuzumab, selon la période la plus longue.
• Signez un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et qu'ils sont disposés à participer à l'étude.

L'investigateur est chargé de : s'assurer que le patient comprend les risques et les avantages potentiels de sa participation à l'étude ; s'assurer que le consentement éclairé est donné par chaque patient, cela comprend l'obtention des signatures et des dates appropriées sur le document de consentement éclairé avant l'exécution de toute procédure d'étude et avant l'administration du traitement à l'étude ; répondre à toutes les questions que le patient peut avoir tout au long de l'étude et partager en temps opportun toute nouvelle information pouvant être pertinente pour la volonté du patient de continuer à participer à l'essai. Les sujets subiront un bref examen physique, y compris un bref examen pour déterminer l'examen cognitif. Aucune personne sans capacité de consentir personnellement ne sera inscrite. Les patients ont la capacité de prendre des décisions médicales s’ils peuvent démontrer qu’ils comprennent la situation, qu’ils apprécient les conséquences de leur décision et qu’ils raisonnent dans leur processus de réflexion, et s’ils peuvent communiquer leurs souhaits.

Une détermination du manque de capacité de prise de décision sera faite après une évaluation médicale appropriée qui conclut qu'il y a peu ou aucune probabilité que le participant retrouve sa capacité de prise de décision dans un délai raisonnable.

§Une FCBP est une femme qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée consécutive à un traitement anticancéreux n'exclut pas la possibilité de procréer) pendant au moins au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

*La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

Les sujets ne seront pas éligibles pour cette étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

• Lymphome actif connu du système nerveux central ou maladie leptoméningée
• Tout antécédent d'autre tumeur maligne que le LNH-B, sauf si le patient est indemne de maladie depuis ≥ 3 ans et que le médecin traitant estime qu'il présente un faible risque de récidive, sauf :
• Cancer de la peau localisé correctement traité sans signe de maladie.
• Carcinome cervical in situ correctement traité sans signe de maladie.
• Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement d'un système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules de lénalidomide, ou mettre en danger les résultats de l'étude.
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non contrôlé, ou virus de l'hépatite C actif, ou infection active par le virus de l'hépatite B, ou toute infection significative active non contrôlée, y compris une infection suspectée ou confirmée par le virus JC et le SRAS-CoV2.
• Les patients présentant une infection inactive par l’hépatite B doivent adhérer à une prophylaxie de réactivation de l’hépatite B, sauf contre-indication. Statut sérologique de l'hépatite B ou C : les sujets qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs à l'antigène de surface devront subir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative. Ceux qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) ou à la PCR de l'hépatite B positive seront exclus. Les sujets positifs aux anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif. Ceux qui sont positifs à la PCR pour l'hépatite C seront exclus. Sujets ayant des antécédents d'hépatite C et ayant reçu un traitement antiviral sont éligibles tant que la PCR est négative.
• Antécédents d'immunodéficience (à l'exception de l'hypogammaglobulinémie) ou traitement immunosuppresseur systémique concomitant (par exemple, cyclosporine, tacrolimus, etc., ou administration chronique d'un équivalent glucocorticoïde > 10 mg/jour de prednisone) dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Nécessite un traitement chronique avec de puissants inhibiteurs du CYP3A (liste dans le tableau 1). Les patients peuvent être éligibles après l'arrêt de l'agresseur et une période de sevrage suffisante de 7 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies incontrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la New York Heart Association Functional Classification. Les sujets présentant une fibrillation auriculaire asymptomatique et contrôlée pendant le dépistage peuvent s'inscrire à l'étude
• Anomalies importantes de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, notamment bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré, bloc AV de type II ou bloc du 3e degré.
• QTcF ≥ 470 ms
• Saignement actif ou diathèse hémorragique connue (par exemple, maladie de von Willebrand) ou hémophilie
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
• Sujets allaitants ou enceintes
• Administration de tout agent expérimental dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou une intervention chirurgicale mineure dans les 3 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients prenant des corticostéroïdes au cours des 4 dernières semaines, sauf s'ils ont été administrés à une dose équivalente à < 10 mg/jour de prednisone (au cours de ces 4 semaines).
• Espérance de vie < 6 mois
• Neuropathie > Grade 1
• Exposition préalable à CD20 mAb ou IMiD, indépendamment de l'indication
• Patients qui ont des difficultés ou sont incapables d'avaler des médicaments par voie orale, ou qui souffrent d'une maladie affectant considérablement la fonction gastro-intestinale qui limiterait l'absorption des médicaments par voie orale.
• Patients atteints d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
• Patients ayant des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumopathie actuelle.
• Antécédents connus de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire
• Antécédents connus de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou d'éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)