Vaiheen 2 koe obinututsumabilla ja CC-99282:lla potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton suuri kasvainkuormitus follikulaarinen lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä seuraavat tutkimukseen pääsyn kriteerit:

• Histologisesti diagnosoitu follikulaarinen lymfooma aste 1-3a
• Sinulla ei ole aikaisempaa systeemistä hoitoa lymfoomaan
• Vaiheen II, III tai IV sairaus
• Ikä ≥18 vuotta
• Suorituskykytila ​​≤2 ECOG-asteikolla
• Korkea kasvaintaakka sairaus GELF-kriteerien perusteella36
• Solmu- tai ekstranodaalinen (paitsi perna) massa, jonka halkaisija on suurempi kuin 7 cm
• Vähintään 3 solmukohtaa tai ekstranodaalista kohtaa, joiden halkaisija on ≥ 3 cm
• Vähintään yhden B-oireen esiintyminen
• Kuume (>38 ℃), yöhikoilu, painonpudotus > 10 % viimeisen 6 kuukauden aikana
• Oireinen splenomegalia (tai koko > 13 cm)
• Uhkaava elimen kompressio tai osallistuminen (virtsanjohdin, orbitaalinen, maha-suolikanava)
• Mikä tahansa seuraavista sytopenioista, jotka johtuvat lymfooman luuytimen vaikutuksesta
• Hemoglobiini ≤ 10 g/dl
• Verihiutaleet ≤ 100 x 109/l
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,5x109/l
• Pleuraeffuusio tai askites
• Kaksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus, jossa vähintään yksi solmuleesio on ≥ 1,5 cm tai yksi solmun ulkopuolinen leesio, jonka halkaisija on > 1 cm TT:llä, PET:llä/TT:llä ja/tai MRI:llä
• Bulkkisairaus määritellään halkaisijaltaan > 10 cm
• Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN, ellei se ole yhdenmukainen Gilbertin kanssa (kokonaisbilirubiinin ja suoran bilirubiinin suhde > 5)
• AST ja ALT ≤ 3x normaalin yläraja (ULN)
• Alkalinen fosfataasi < 2,5 ULN
• Kreatiniinipuhdistuma >50 ml/min laskettuna muunnetulla Cockcroft-Gault-kaavalla
• Veriarvot alla, jos ilman luuytimen lymfoomaa
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
• Verihiutaleet ≥ 75 x 109/l
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5x109/l

Kaikkien aiheiden tulee:

• Ymmärrä, että tutkimuslääkkeellä voi olla mahdollinen teratogeeninen riski.
• Sitoudu olemaan luovuttamatta verta tutkimushoidon aikana, annosten keskeytysten aikana ja vähintään 28 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Sovi, ettet jaa tutkimuslääkitystä toisen henkilön kanssa.
• Sitoudu noudattamaan kaikkia vaatimuksia, jotka on määritelty raskauden ehkäisyohjelmassa (katso liite 14.1) CC-99282:n raskaudenehkäisysuunnitelmalle kliinisissä kokeissa oleville koehenkilöille.
• Naisten on suostuttava pidättäytymään imetyksestä CC-99282:n käytön aikana ja vähintään 6 kuukautta ja 2 viikkoa viimeisen CC-99282-annoksen jälkeen
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (FCBP§) tulee:
• Tee kaksi negatiivista raskaustestiä, jotka tutkija on vahvistanut ennen tutkimushoidon aloittamista. Hänen on suostuttava jatkuvaan raskaustestiin tutkimuksen aikana ja tutkimushoidon päätyttyä. Tämä pätee, vaikka tutkittava harjoittaisi todellista pidättymistä* heteroseksuaalisesta kontaktista.
• Joko sitoutuu todelliseen pidättäytymiseen* heteroseksuaalisesta kontaktista (joka tulee tarkistaa kuukausittain ja lähteä dokumentoimaan) tai suostua käyttämään ja pystyä noudattamaan kahta ehkäisymuotoa: yhtä erittäin tehokasta ja yhtä tehokasta (este)menetelmää. ehkäisyä keskeytyksettä 28 päivää ennen IP-hoidon aloittamista, tutkimushoidon aikana (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja 6 kuukautta ja 2 viikkoa naisille ja 3 kuukautta ja 2 viikkoa miehille viimeisen CC-99282-annoksen jälkeen ja 12 kuukauden ajan viimeisen obinututsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Ehkäisyvaatimukset on kuvattu liitteessä 14.1.
• Miesten koehenkilöiden tulee:
• Harjoittele todellista raittiutta* (joka tulee tarkistaa kuukausittain ja lähdedokumentoida) tai suostua käyttämään kondomia (Liite 14.1) seksuaalisessa kontaktissa raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa tutkimukseen osallistumisen aikana, annosten keskeytysten ja vähintään 3 kuukautta ja 2 viikkoa viimeisen CC-99282- tai obinututsumabin annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi, vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia.
• On suostuttava pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tutkimushoidon aikana, annosten keskeytysten aikana ja vähintään 3 kuukautta ja 2 viikkoa viimeisen CC-99282- tai obinututsumabi-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Allekirjoita tietoinen suostumusasiakirja, jossa hän osoittaa ymmärtävänsä tutkimuksen tarkoituksen ja vaadittavat menettelyt, mukaan lukien biomarkkerit, ja olevansa halukas osallistumaan tutkimukseen.

Tutkijan vastuulla on: varmistaa, että potilas ymmärtää tutkimukseen osallistumisen mahdolliset riskit ja hyödyt; sen varmistaminen, että jokainen potilas antaa tietoisen suostumuksen, tähän sisältyy asianmukaisten allekirjoitusten ja päivämäärien hankkiminen tietoon perustuvaan suostumusasiakirjaan ennen tutkimustoimenpiteiden suorittamista ja ennen tutkimushoidon antamista; vastata kaikkiin kysymyksiin, joita potilaalla saattaa olla koko tutkimuksen ajan, ja jakaa ajoissa kaikki uudet tiedot, jotka voivat olla merkityksellisiä potilaan halukkuuden kannalta jatkaa osallistumistaan ​​tutkimukseen. Koehenkilöt käyvät läpi lyhyen fyysisen kokeen, joka sisältää lyhyen kokeen kognitiivisen tarkastelun määrittämiseksi. Kukaan, jolla ei ole kykyä henkilökohtaiseen suostumukseen, ei oteta mukaan. Potilaalla on lääketieteellistä päätöksentekokykyä, jos hän pystyy osoittamaan ymmärrystä tilanteestaan, ymmärtävänsä päätöksensä seuraukset ja päättävänsä ajattelussaan ja jos he voivat viestiä toiveistaan.

Päätöksentekokyvyn puuttuminen on tehtävä asianmukaisen lääketieteellisen arvioinnin jälkeen, jossa todetaan, että osallistujan päätöksentekokyvyn palautuminen kohtuullisessa ajassa on vähäinen tai ei ollenkaan todennäköistä.

§FCBP on nainen, joka: 1) on saavuttanut kuukautiset jossain vaiheessa, 2) jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta tai 3) ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalisessa (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä) klo. vähintään 24 peräkkäistä kuukautta (eli sinulla on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana).

*Todellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt eivät kelpaa tähän tutkimukseen, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:

• Tunnettu aktiivinen keskushermoston lymfooma tai leptomeningeaalinen sairaus
• Kaikki aiemmat muut pahanlaatuiset kasvaimet B-NHL:n lisäksi, paitsi jos potilaalla ei ole ollut sairautta ≥ 3 vuoden ajan ja hoitava lääkäri on katsonut, että hänellä on alhainen uusiutumisen riski, paitsi:
• Asianmukaisesti hoidettu paikallinen ihosyöpä ilman merkkejä sairaudesta.
• Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.
• Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden, häiritä lenalidomidikapseleiden imeytymistä tai metaboliaa tai saattaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin
• Hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C -virus tai aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio tai mikä tahansa hallitsematon aktiivinen merkittävä infektio, mukaan lukien epäilty tai vahvistettu JC-virusinfektio ja SARS-CoV2
• Potilaiden, joilla on inaktiivinen hepatiitti B -infektio, on noudatettava hepatiitti B:n uudelleenaktivaatioprofylaksia, ellei se ole vasta-aiheista. B- tai C-hepatiitti serologinen tila: koehenkilöillä, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) -positiivisia ja jotka ovat pinta-antigeeninegatiivisia, tulee olla negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR). Ne, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg) -positiivisia tai hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois. Potilailla, jotka ovat hepatiitti C -vasta-ainepositiivisia, on saatava negatiivinen PCR-tulos. Ne, jotka ovat hepatiitti C PCR -positiivisia, suljetaan pois. Potilaat, joilla on ollut C-hepatiitti ja jotka ovat saaneet viruslääkitystä, ovat kelvollisia niin kauan kuin PCR on negatiivinen.
• Aiempi immuunipuutos (lukuun ottamatta hypogammaglobulinemiaa) tai samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito (esim. syklosporiini, takrolimuusi jne. tai krooninen glukokortikoidiekvivalentti >10 mg/vrk prednisonia) 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Vaatii kroonista hoitoa vahvoilla CYP3A-estäjillä (luettelo taulukossa 1). Potilaat voivat olla tukikelpoisia, kun tekijän hoito on lopetettu ja riittävä 7 päivän tai 5 puoliintumisajan pesujakso sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten hallitsemattomat tai oireelliset rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, tai mikä tahansa luokan 3 (kohtalainen) tai luokan 4 (vakava) sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan. Koehenkilöt, joilla on hallittua, oireetonta eteisvärinää seulonnan aikana, voivat ilmoittautua tutkimukseen
• Merkittävät seulontasähkökardiogrammin (EKG) poikkeavuudet, mukaan lukien vasemman nipun haarakatkos, 2. asteen atrioventrikulaarinen (AV) katkos, tyypin II AV-katkos tai 3. asteen katkos.
• QTcF ≥ 470 ms
• Aktiivinen verenvuoto tai tunnettu verenvuotodiateesi (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• Imettävät tai raskaana olevat henkilöt
• Minkä tahansa tutkittavan aineen antaminen 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 28 päivän sisällä tai pieni leikkaus 3 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Potilaat, jotka ovat käyttäneet kortikosteroideja viimeisten 4 viikon aikana, ellei niitä ole annettu annoksena, joka vastaa < 10 mg/vrk prednisonia (näiden 4 viikon aikana).
• Elinajanodote < 6 kuukautta
• Neuropatia > 1. luokka
• Aiempi altistuminen CD20-mAb:lle tai IMiD:lle indikaatiosta riippumatta
• Potilaat, joilla on vaikeuksia tai eivät pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä tai joilla on sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi maha-suolikanavan toimintaan ja joka rajoittaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoidon muotona ja se on sallittu.
• Potilaat, joilla on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai joilla on tällä hetkellä keuhkotulehdus.
• Tunnettu oireinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia
• Tunnettu Stevens-Johnsonin oireyhtymä (SJS) tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN) tai lääkeihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS)