Studio di fase 2 su obinutuzumab e CC-99282 in pazienti affetti da linfoma follicolare ad elevata carica tumorale precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l’ingresso nello studio:

• Linfoma follicolare di grado 1-3a diagnosticato istologicamente
• Non avere alcun precedente trattamento sistemico per il linfoma
• Malattia di stadio II, III o IV
• Età ≥18 anni
• Performance status ≤2 sulla scala ECOG
• Malattia ad alto carico tumorale basata sui criteri GELF36
• Una massa nodale o extranodale (esclusa la milza) > 7 cm nel suo diametro maggiore
• Almeno 3 siti nodali o extranodali ≥ 3 cm di diametro
• Presenza di almeno un sintomo B
• Febbre (>38 ℃), sudorazione notturna, perdita di peso > 10% negli ultimi 6 mesi
• Splenomegalia sintomatica (o dimensioni > 13 cm)
• Compressione o coinvolgimento imminente di organi (ureterali, orbitali, gastrointestinali)
• Una qualsiasi delle seguenti citopenie dovute al coinvolgimento del midollo osseo del linfoma
• Emoglobina ≤ 10 g/dl
• Piastrine ≤ 100 x 109/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5x109/L
• Versamento pleurico o ascite
• Malattia misurabile bidimensionalmente, con almeno una lesione nodale ≥ 1,5 cm o una lesione extra-nodale > 1 cm di diametro più lungo mediante TC, PET/TC e/o RM
• La malattia bulky è definita come > 10 cm nel suo diametro maggiore
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN, a meno che non sia coerente con quella di Gilbert (rapporto tra bilirubina totale e diretta > 5)
• AST e ALT ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Fosfatasi alcalina < 2,5 ULN
• Clearance della creatinina >50 ml/min calcolata mediante la formula modificata di Cockcroft-Gault
• Conta ematica inferiore se senza coinvolgimento del linfoma del midollo osseo
• Emoglobina ≥ 8 g/dl
• Piastrine ≥ 75 x 109/L
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L

Tutti i soggetti devono:

• Avere la consapevolezza che il farmaco in studio potrebbe avere un potenziale rischio teratogeno.
• Accettare di astenersi dal donare sangue durante il trattamento in studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni successivi all'ultima dose del trattamento in studio.
• Accettare di non condividere i farmaci in studio con un'altra persona.
• Accettare di seguire tutti i requisiti definiti nel Programma di prevenzione della gravidanza (vedere Appendice 14.1) per il Piano di prevenzione della gravidanza CC-99282 per soggetti partecipanti a studi clinici.
• Le donne devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante l'assunzione di CC-99282 e per almeno 6 mesi e 2 settimane dopo l'ultima dose di CC-99282
• Le donne in età fertile (FCBP§) devono:
• Avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio. Deve accettare di continuare i test di gravidanza durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia in studio. Ciò vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza* dai contatti eterosessuali.
• O impegnarsi a una vera astinenza* dai contatti eterosessuali (che deve essere rivista su base mensile e documentata alla fonte) oppure accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare due forme di contraccezione: una misura altamente efficace e una misura aggiuntiva efficace (barriera) di contraccezione senza interruzione 28 giorni prima dell'inizio dell'IP, durante il trattamento in studio (comprese le interruzioni della dose) e per 6 mesi e 2 settimane per le donne e 3 mesi e 2 settimane per gli uomini dopo l'ultima dose di CC-99282 e per 12 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia la durata più lunga. I requisiti di contraccezione sono dettagliati nell'Appendice 14.1.
• I soggetti di sesso maschile devono:
• Praticare la vera astinenza* (che deve essere rivista su base mensile e documentata dalla fonte) o accettare di utilizzare il preservativo (Appendice 14.1) durante i contatti sessuali con una donna in gravidanza o in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 3 mesi e 2 settimane dopo l'ultima dose di CC-99282 o obinutuzumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo, anche se è stato sottoposto con successo a una vasectomia.
• Deve accettare di astenersi dal donare sperma durante il trattamento in studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 3 mesi e 2 settimane dopo l'ultima dose di CC-99282 o obinutuzumab, a seconda di quale periodo sia più lungo.
• Firmare un documento di consenso informato indicando di comprendere lo scopo e le procedure richieste per lo studio, inclusi i biomarcatori, e di essere disposti a partecipare allo studio.

Lo sperimentatore è responsabile di: garantire che il paziente comprenda i potenziali rischi e benefici della partecipazione allo studio; garantire che ciascun paziente fornisca il consenso informato, ciò include l'ottenimento delle firme e delle date appropriate sul documento di consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di studio e prima della somministrazione del trattamento in studio; rispondere a qualsiasi domanda che il paziente possa avere durante lo studio e condividere in modo tempestivo qualsiasi nuova informazione che possa essere rilevante per la volontà del paziente di continuare a partecipare allo studio. I soggetti verranno sottoposti a un breve esame fisico incluso un breve esame per determinare la revisione cognitiva. Nessuno senza capacità di consenso personale sarà iscritto. I pazienti hanno capacità decisionale medica se possono dimostrare di comprendere la situazione, di apprezzare le conseguenze della loro decisione, di ragionare nel loro processo di pensiero e se possono comunicare i loro desideri.

La determinazione della mancanza di capacità decisionale verrà effettuata dopo un'adeguata valutazione medica che concluda che vi è poca o nessuna probabilità che il partecipante riacquisti la capacità decisionale in un periodo di tempo ragionevole.

§A FCBP è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale, o 3) non è in postmenopausa naturale (l'amenorrea successiva alla terapia antitumorale non esclude la potenzialità fertile) per almeno almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti).

*La vera astinenza è accettabile quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermici, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

I soggetti non saranno idonei per questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

• Linfoma attivo noto del sistema nervoso centrale o malattia leptomeningea
• Qualsiasi precedente storia di altri tumori maligni oltre al B-NHL, a meno che il paziente non sia libero da malattia da ≥ 3 anni e sia ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, ad eccezione di:
• Cancro cutaneo localizzato adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di lenalidomide o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllato, o virus dell'epatite C attivo, o infezione attiva da virus dell'epatite B, o qualsiasi infezione significativa attiva non controllata, inclusa l'infezione da virus JC sospetta o confermata e SARS-CoV2
• I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi di riattivazione dell’epatite B se non controindicata. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi all'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. I soggetti positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che risulteranno positivi alla PCR per l'epatite C. I soggetti con una storia di epatite C che hanno ricevuto un trattamento antivirale sono idonei purché la PCR sia negativa.
• Storia di immunodeficienza (ad eccezione di ipogammaglobulinemia) o terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad es. ciclosporina, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di glucocorticoidi equivalenti > 10 mg/giorno di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Richiede un trattamento cronico con forti inibitori del CYP3A (elenco nella Tabella 1). I pazienti possono essere idonei dopo la sospensione dell'autore del reato e un periodo di washout sufficiente di 7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie incontrollate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o di classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. Possono iscriversi allo studio soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening
• Anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening tra cui blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado, blocco AV di tipo II o blocco di 3° grado.
• QTcF ≥ 470 msec
• Sanguinamento attivo o diatesi emorragica nota (ad es., malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
• Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'ingresso nello studio.
• Soggetti in allattamento o in gravidanza
• Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o intervento chirurgico minore entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti che hanno assunto corticosteroidi nelle ultime 4 settimane, a meno che non siano stati somministrati a una dose equivalente a < 10 mg/die di prednisone (in queste 4 settimane).
• Aspettativa di vita < 6 mesi
• Neuropatia > Grado 1
• Precedente esposizione a CD20 mAb o IMiD, indipendentemente dall'indicazione
• Pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire farmaci per via orale o che presentano malattie che compromettono significativamente la funzione gastrointestinale e che limiterebbero l'assorbimento dei farmaci per via orale
• Pazienti che presentano una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Pazienti con una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o che ha una polmonite in corso.
• Anamnesi nota di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare
• Anamnesi nota di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) o rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)