Фаза 2 исследования обинутузумаба и CC-99282 у пациентов с ранее не леченной фолликулярной лимфомой с высокой опухолевой нагрузкой

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

• Гистологически диагностирована фолликулярная лимфома 1-3а степени.
• У вас не было предшествующего системного лечения лимфомы.
• Стадия II, III или IV заболевания
• Возраст ≥18 лет
• Статус работоспособности ≤2 по шкале ECOG
• Заболевание с высокой опухолевой нагрузкой по критериям GELF36
• Узловое или экстранодальное (кроме селезенки) образование >7 см в большем диаметре.
• По крайней мере 3 узловых или экстранодальных участка диаметром ≥ 3 см.
• Наличие хотя бы одного симптома B.
• Лихорадка (>38 ℃), ночная потливость, потеря веса > 10% за последние 6 месяцев.
• Симптоматическая спленомегалия (или размер >13 см)
• Угроза сдавления или поражения органов (мочеточников, орбит, желудочно-кишечного тракта)
• Любая из следующих цитопений вследствие поражения костного мозга лимфомой
• Гемоглобин ≤ 10 г/дл
• Тромбоциты ≤ 100 x 109/л
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) < 1,5x109/л
• Плевральный выпот или асцит
• Двумерное измеримое заболевание, по крайней мере, с одним узловым поражением ≥ 1,5 см или одним экстраузловым поражением > 1 см в наибольшем диаметре с помощью КТ, ПЭТ/КТ и/или МРТ.
• Объёмное заболевание определяется как более 10 см в большом диаметре.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН, если не соответствует показателю Гилберта (соотношение общего и прямого билирубина > 5)
• АСТ и АЛТ ≤ 3-кратной верхней границы нормы (ВГН)
• Щелочная фосфатаза < 2,5 ВГН
• Клиренс креатинина >50 мл/мин рассчитывается по модифицированной формуле Кокрофта-Голта.
• Показатели крови ниже, если нет поражения лимфомы костного мозга
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл
• Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5x109/л

Все субъекты должны:

• Помните, что исследуемый препарат может иметь потенциальный тератогенный риск.
• Согласитесь воздерживаться от сдачи крови во время лечения исследуемым препаратом, во время перерывов в приеме препарата и в течение как минимум 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Согласитесь не передавать исследуемое лекарство другому человеку.
• Согласитесь следовать всем требованиям, определенным в Программе предотвращения беременности (см. Приложение 14.1) для CC-99282 «План предотвращения беременности для субъектов, участвующих в клинических исследованиях».
• Женщины должны согласиться воздерживаться от грудного вскармливания во время приема CC-99282 и в течение как минимум 6 месяцев и 2 недель после последней дозы CC-99282.
• Женщины детородного возраста (FCBP§) должны:
• Перед началом исследуемой терапии необходимо иметь два отрицательных теста на беременность, подтвержденные исследователем. Она должна согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания исследуемой терапии. Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание* от гетеросексуальных контактов.
• Либо возьмите на себя обязательство по настоящему воздержанию* от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно и документально подтвержден источник), либо согласитесь на использование и будьте готовы соблюдать две формы контрацепции: одну высокоэффективную и одну дополнительную эффективную (барьерную) меру. контрацепции без перерыва за 28 дней до начала IP, во время исследуемого лечения (включая перерывы в приеме дозы), а также в течение 6 месяцев и 2 недель для женщин и 3 месяцев и 2 недель для мужчин после последней дозы CC-99282 и в течение 12 месяцев. после приема последней дозы обинутузумаба, в зависимости от того, что наступит дольше. Требования к контрацепции подробно описаны в Приложении 14.1.
• Субъекты мужского пола должны:
• Практикуйте истинное воздержание* (которое необходимо пересматривать ежемесячно и документировать источник) или согласитесь использовать презерватив (Приложение 14.1) во время сексуального контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме препарата и в течение как минимум 3 месяцев и 2 недель после последней дозы CC-99282 или обинутузумаба, в зависимости от того, что дольше, даже если он перенес успешную вазэктомию.
• Должен согласиться воздерживаться от донорства спермы во время лечения исследуемым препаратом, во время перерывов в приеме дозы и в течение как минимум 3 месяцев и 2 недель после приема последней дозы CC-99282 или обинутузумаба, в зависимости от того, что дольше.
• Подпишите документ об информированном согласии, указав, что они понимают цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готовы участвовать в исследовании.

Исследователь несет ответственность за: обеспечение понимания пациентом потенциальных рисков и преимуществ участия в исследовании; обеспечение того, чтобы информированное согласие было дано каждым пациентом, включая получение соответствующих подписей и дат на документе об информированном согласии до выполнения каких-либо процедур исследования и до введения исследуемого лечения; ответы на любые вопросы, которые могут возникнуть у пациента на протяжении всего исследования, и своевременный обмен любой новой информацией, которая может иметь отношение к желанию пациента продолжать участие в исследовании. Субъекты пройдут краткий медицинский осмотр, включая краткий осмотр для определения когнитивного анализа. Никто, не имеющий возможности лично дать согласие, не будет зачислен. Пациенты обладают способностью принимать медицинские решения, если они могут продемонстрировать понимание ситуации, оценку последствий своего решения и аргументацию в своем мыслительном процессе, а также если они могут сообщить о своих пожеланиях.

Определение отсутствия способности принимать решения должно быть сделано после соответствующей медицинской оценки, которая приходит к заключению, что вероятность того, что участник восстановит способность принимать решения в разумный период времени, мала или отсутствует вообще.

§A FCBP – это женщина, которая: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или 3) не находилась в естественном постменопаузе (аменорея после лечения рака не исключает детородного потенциала) в течение минимум 24 месяца подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

*Истинное воздержание приемлемо, если оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

Субъекты не будут допущены к участию в этом исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев:

• Известная активная лимфома центральной нервной системы или лептоменингеальное заболевание.
• Любая предыдущая история других злокачественных новообразований, кроме B-НХЛ, за исключением случаев, когда пациент был свободен от заболевания в течение ≥ 3 лет и лечащий врач считал, что у него низкий риск рецидива, за исключением:
• Адекватно пролеченный локализованный рак кожи без признаков заболевания.
• Адекватно вылеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать абсорбции или метаболизму капсул леналидомида или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.
• Неконтролируемый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или активный вирус гепатита С, или активная инфекция вируса гепатита В, или любая неконтролируемая активная значительная инфекция, включая подозреваемую или подтвержденную инфекцию вируса JC и SARS-CoV2.
• Пациенты с неактивной инфекцией гепатита В должны соблюдать режим профилактики реактивации гепатита В, если нет противопоказаний. Серологический статус гепатита B или C: субъектам, имеющим положительный результат на ядро ​​антител к гепатиту B (анти-HBc) и отрицательным на поверхностный антиген, необходимо будет пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, кто имеет положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны будут иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого ПЦР-положительный результат на гепатит С, будут исключены. Субъекты с историей гепатита С, получавшие противовирусное лечение, имеют право на участие, если ПЦР отрицательный.
• Иммунодефицит в анамнезе (за исключением гипогаммаглобулинемии) или сопутствующая системная иммунодепрессивная терапия (например, циклоспорин, такролимус и т. д. или хроническое применение глюкокортикоидов, эквивалентных >10 мг/день преднизолона) в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Требуется постоянное лечение сильными ингибиторами CYP3A (список в таблице 1). Пациенты могут иметь право на участие в программе после прекращения приема препарата и достаточного периода вымывания, составляющего 7 дней или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, какой из них дольше.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечно-сосудистое заболевание класса 3 (умеренная) или класса 4 (тяжелая) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут записаться на исследование.
• Значительные отклонения на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ), включая блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени, АВ-блокаду II типа или блокаду 3-й степени.
• QTcF ≥ 470 мс
• Активное кровотечение или известный кровоточащий диатез (например, болезнь Виллебранда) или гемофилия.
• Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после включения в исследование.
• Кормящие или беременные субъекты
• Введение любого исследуемого препарата в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней или незначительное хирургическое вмешательство в течение 3 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, принимавшие кортикостероиды в течение последних 4 недель, за исключением случаев, когда им вводили дозу, эквивалентную <10 мг/день преднизолона (в течение этих 4 недель).
• Ожидаемая продолжительность жизни < 6 месяцев
• Нейропатия > 1 степени
• Предыдущее воздействие моноклональных антител к CD20 или IMiD независимо от показаний.
• Пациенты, которые испытывают трудности с проглатыванием пероральных препаратов или не могут их глотать, или имеют заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, которое ограничивает всасывание пероральных препаратов.
• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Пациенты, у которых в анамнезе был (неинфекционный) пневмонит, потребовавший приема стероидов, или пациенты с текущим пневмонитом.
• Известный анамнез симптоматического тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии.
• Известный в анамнезе синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)