Fase 2-studie av Obinutuzumab og CC-99282 for pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom med høy svulstbelastning

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å delta i studien:

• Histologisk diagnostisert follikulært lymfom grad 1-3a
• Har ingen tidligere systemisk behandling for lymfom
• Stadium II, III eller IV sykdom
• Alder ≥18 år
• Ytelsesstatus ≤2 på ECOG-skalaen
• Sykdom med høy svulstbelastning basert på GELF-kriterier36
• En nodal eller ekstranodal (unntatt milt) masse > 7 cm i større diameter
• Minst 3 nodale eller ekstranodale steder ≥ 3 cm i diameter
• Tilstedeværelse av minst ett B-symptom
• Feber (>38 ℃), nattesvette, vekttap > 10 % de siste 6 månedene
• Symptomatisk splenomegali (eller størrelse >13 cm)
• Forestående organkompresjon eller involvering (ureteral, orbital, gastrointestinal)
• Enhver av følgende cytopenier på grunn av benmargspåvirkning av lymfom
• Hemoglobin ≤ 10 g/dL
• Blodplater ≤ 100 x 109/L
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,5x109/L
• Pleural effusjon eller ascites
• Bi-dimensjonalt målbar sykdom, med minst én nodal lesjon ≥ 1,5 cm eller én ekstranodal lesjon > 1 cm i lengste diameter ved CT, PET/CT og/eller MR
• Bulky sykdom er definert som > 10 cm i større diameter
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN, med mindre det stemmer overens med Gilberts (forholdet mellom totalt og direkte bilirubin > 5)
• AST og ALT ≤ 3x øvre normalgrense (ULN)
• Alkalisk fosfatase < 2,5 ULN
• Kreatininclearance >50 ml/min beregnet ved modifisert Cockcroft-Gault formel
• Blodetall under hvis uten beinmargslymfom involvering
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Blodplater ≥ 75 x 109/L
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5x109/L

Alle fag må:

• Ha en forståelse av at studiemedikamentet kan ha en potensiell teratogene risiko.
• Godta å avstå fra å donere blod under studiebehandling, under doseavbrudd og i minst 28 dager etter siste dose av studiebehandling.
• Godta å ikke dele studiemedisin med en annen person.
• Godta å følge alle kravene definert i graviditetsforebyggende programmet (se vedlegg 14.1) for CC-99282 graviditetsforebyggingsplan for forsøkspersoner i kliniske studier.
• Kvinner må godta å avstå fra amming mens de tar CC-99282 og i minst 6 måneder og 2 uker etter siste dose av CC-99282
• Kvinner i fertil alder (FCBP§) må:
• Ha to negative graviditetstester som bekreftet av utrederen før studieterapi starter. Hun må godta pågående graviditetstesting i løpet av studiet, og etter avsluttet studieterapi. Dette gjelder selv om subjektet praktiserer ekte avholdenhet* fra heteroseksuell kontakt.
• Enten forplikte seg til ekte avholdenhet* fra heteroseksuell kontakt (som må gjennomgås på månedlig basis og kildedokumenteres) eller godta å bruke, og være i stand til å overholde to former for prevensjon: en svært effektiv og en ekstra effektiv (barriere)tiltak prevensjon uten avbrudd 28 dager før oppstart av IP, under studiebehandlingen (inkludert doseavbrudd), og i 6 måneder og 2 uker for kvinner og 3 måneder og 2 uker for menn etter siste dose av CC-99282 og i 12 måneder etter siste dose med obinutuzumab, avhengig av hva som er lengst. Krav til prevensjon er beskrevet i vedlegg 14.1.
• Mannlige fag må:
• Øv ekte avholdenhet* (som må gjennomgås månedlig og kildedokumentert) eller godta å bruke kondom (vedlegg 14.1) under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder mens du deltar i studien, under doseavbrudd og i minst 3 måneder og 2 uker etter siste dose av CC-99282 eller obinutuzumab, avhengig av hva som er lengst, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi.
• Må godta å avstå fra å donere sæd under studiebehandling, under doseavbrudd og i minst 3 måneder og 2 uker etter siste dose av CC-99282 eller obinutuzumab, avhengig av hva som er lengst.
• Signer et informert samtykkedokument som indikerer at de forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien, inkludert biomarkører, og er villige til å delta i studien.

Utforskeren er ansvarlig for: å sikre at pasienten forstår de potensielle risikoene og fordelene ved å delta i studien; å sikre at informert samtykke gis av hver pasient, dette inkluderer innhenting av passende signaturer og datoer på det informerte samtykkedokumentet før utførelse av noen studieprosedyrer og før administrasjon av studiebehandling; svare på spørsmål pasienten måtte ha gjennom hele studien og dele ny informasjon i god tid som kan være relevant for pasientens vilje til å fortsette sin deltakelse i forsøket. Fagene vil gjennomgå en kort fysisk eksamen inkludert en kort eksamen for å bestemme kognitiv vurdering. Ingen uten kapasitet til personlig samtykke vil bli påmeldt. Pasienter har medisinsk beslutningskapasitet hvis de kan demonstrere forståelse for situasjonen, forståelse for konsekvensene av deres beslutning og resonnement i tankeprosessen, og hvis de kan kommunisere sine ønsker.

En avgjørelse om manglende beslutningsevne skal foretas etter en passende medisinsk vurdering som konkluderer med at det er liten eller ingen sannsynlighet for at deltakeren vil gjenvinne beslutningsevnen innen rimelig tid.

§A FCBP er en kvinne som: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fruktbarhet) i kl. minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

*Ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil ikke være kvalifisert for denne studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

• Kjent aktivt sentralnervesystem lymfom eller leptomeningeal sykdom
• Enhver tidligere historie med annen malignitet i tillegg til B-NHL, med mindre pasienten har vært fri for sykdom i ≥ 3 år og følt seg med lav risiko for tilbakefall av den behandlende legen, bortsett fra:
• Tilstrekkelig behandlet lokalisert hudkreft uten tegn på sykdom.
• Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten tegn på sykdom.
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet, forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av lenalidomidkapsler eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
• Ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV), eller aktivt hepatitt C-virus, eller aktiv hepatitt B-virusinfeksjon, eller enhver ukontrollert aktiv betydelig infeksjon, inkludert mistenkt eller bekreftet JC-virusinfeksjon og SARS-CoV2
• Pasienter med inaktiv hepatitt B-infeksjon må følge hepatitt B-reaktiveringsprofylakse med mindre det er kontraindisert. Hepatitt B- eller C-serologisk status: forsøkspersoner som er hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er overflateantigennegative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR). De som er hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positive eller hepatitt B PCR positive vil bli ekskludert. Personer som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert. Personer med hepatitt C i anamnesen som har mottatt antiviral behandling er kvalifisert så lenge PCR er negativ.
• Anamnese med immunsvikt (med unntak av hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. ciklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administrering av glukokortikoidekvivalenter på >10 mg/dag med prednison) innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet
• Krever kronisk behandling med sterke CYP3A-hemmere (liste i tabell 1). Pasienter kan være kvalifisert etter seponering av gjerningspersonen og en tilstrekkelig utvaskingsperiode på 7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification. Personer med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer under screening kan melde seg på studien
• Signifikante avvik i screening-elektrokardiogram (EKG) inkludert venstre grenblokk, 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk, type II AV-blokk eller 3. grads blokk.
• QTcF ≥ 470 msek
• Aktiv blødning eller kjent blødningsdiatese (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili
• Anamnese med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før studiestart.
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter studiestart.
• Ammende eller gravide personer
• Administrering av ethvert undersøkelsesmiddel innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 28 dager eller mindre operasjoner innen 3 dager etter første dose av studiemedikamentet.
• Pasienter som tar kortikosteroider i løpet av de siste 4 ukene, med mindre de administreres i en dose tilsvarende < 10 mg/dag prednison (i løpet av disse 4 ukene).
• Forventet levealder < 6 måneder
• Nevropati > Grad 1
• Tidligere eksponering for CD20 mAb eller IMiD, uavhengig av indikasjon
• Pasienter som har problemer med eller ikke er i stand til å svelge orale medisiner, eller som har sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon som vil begrense absorpsjonen av oral medisinering
• Pasienter som har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Pasienter som har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Kjent historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli
• Kjent historie med Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) eller legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)