Az obinutuzumab és a CC-99282 2. fázisú vizsgálata olyan betegeknél, akik korábban kezeletlen, nagy daganatterheléssel járó follikuláris limfómában szenvednek

Bevételi kritériumok:

A betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak a vizsgálatba való belépéshez:

• Szövettanilag diagnosztizált follikuláris limfóma 1-3a fokozat
• Korábban nem részesült limfóma szisztémás kezelésében
• II., III. vagy IV. stádiumú betegség
• Életkor ≥18 év
• A teljesítmény állapota ≤2 az ECOG skálán
• Magas tumorterhelésű betegség a GELF-kritériumok alapján36
• Csomóponti vagy extranodális tömeg (kivéve a lépet) nagyobb átmérőjében 7 cm-nél nagyobb
• Legalább 3 csomópont vagy extranodális hely ≥ 3 cm átmérőjű
• Legalább egy B tünet jelenléte
• Láz (>38 ℃), éjszakai izzadás, fogyás > 10% az elmúlt 6 hónapban
• Tünetekkel járó splenomegalia (vagy mérete >13 cm)
• Közelgő szervkompresszió vagy érintettség (uréter, orbitális, gasztrointesztinális)
• A limfóma csontvelő-érintettsége miatt az alábbi citopeniák bármelyike
• Hemoglobin ≤ 10 g/dl
• Vérlemezkék ≤ 100 x 109/L
• Abszolút neutrofilszám (ANC) < 1,5x109/L
• Pleurális folyadékgyülem vagy ascites
• Kétdimenziósan mérhető betegség, legalább egy csomóponti elváltozás ≥ 1,5 cm, vagy egy extranodális lézió > 1 cm a legnagyobb átmérőjű CT, PET/CT és/vagy MRI alapján
• A terjedelmes betegséget akkor definiálják, ha nagyobb átmérője > 10 cm
• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:
• Összes bilirubin ≤ 1,5 ULN, hacsak nem felel meg a Gilbert-félenek (az össz- és a direkt bilirubin aránya > 5)
• AST és ALT ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN)
• Alkáli foszfatáz < 2,5 ULN
• Kreatinin-clearance >50 ml/perc módosított Cockcroft-Gault képlettel számítva
• Az alábbi vérképek, ha csontvelő-limfóma érintettsége nélkül
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• Vérlemezkék ≥ 75 x 109/L
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5x109/L

Minden tantárgynak kötelező:

• Meg kell értenie, hogy a vizsgált gyógyszer potenciális teratogén kockázattal járhat.
• Fogadja el, hogy tartózkodik a véradástól a vizsgálati kezelés alatt, az adagolás megszakítása alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 28 napig.
• Fogadja el, hogy nem osztja meg a vizsgálati gyógyszert más személlyel.
• Fogadja el, hogy betartja a Terhességmegelőzési Programban (lásd a 14.1. mellékletet) a CC-99282 Terhességmegelőzési Tervben a klinikai vizsgálatokban részt vevő alanyok számára meghatározott követelményeket.
• A nőstényeknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodjanak a szoptatástól a CC-99282 szedése alatt és legalább 6 hónapig és 2 hétig a CC-99282 utolsó adagja után.
• A fogamzóképes korú nők (FCBP§) kötelesek:
• A vizsgálati terápia megkezdése előtt végezzen két negatív terhességi tesztet, amelyet a vizsgáló ellenőriz. Hozzá kell járulnia a folyamatos terhességi teszt elvégzéséhez a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati terápia befejezése után. Ez akkor is érvényes, ha az alany valódi absztinenciát* gyakorol a heteroszexuális érintkezéstől.
• Vagy kötelezze el magát a heteroszexuális érintkezéstől való valódi tartózkodás* mellett (amelyet havonta felül kell vizsgálni, és a forrást dokumentálni kell), vagy vállalja a fogamzásgátlás két formájának használatát, és képes megfelelni a fogamzásgátlás két formájának: egy nagyon hatékony és egy további hatékony (korlátozó) intézkedésnek. a fogamzásgátlás megszakítása nélkül 28 nappal az IP megkezdése előtt, a vizsgálati kezelés alatt (beleértve az adagolás megszakítását is), valamint 6 hónapig és 2 hétig nőknél és 3 hónapig és 2 hétig férfiaknál a CC-99282 utolsó adagja után és 12 hónapig az utolsó obinutuzumab adag után, amelyik hosszabb. A fogamzásgátlásra vonatkozó követelményeket a 14.1. melléklet tartalmazza.
• A férfi tantárgyaknak:
• Gyakoroljon valódi absztinenciát* (amelyet havonta felül kell vizsgálni, és a forrást dokumentálni kell), vagy vállalja az óvszer használatát (14.1. függelék) terhes vagy fogamzóképes nővel való szexuális érintkezés során, miközben részt vesz a vizsgálatban, az adagolás megszakításakor és legalább 3 hónapig és 2 hétig a CC-99282 vagy obinutuzumab utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik a hosszabb, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át.
• El kell fogadnia, hogy tartózkodik a sperma adományozásától a vizsgálati kezelés alatt, az adagolás megszakítása alatt, valamint legalább 3 hónapig és 2 hétig a CC-99282 vagy obinutuzumab utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Aláírjon egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amelyben jelzi, hogy megértette a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, beleértve a biomarkereket, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.

A vizsgáló felelős a következőkért: annak biztosítása, hogy a beteg megértse a vizsgálatban való részvétel lehetséges kockázatait és előnyeit; annak biztosítása, hogy minden beteg adják meg a tájékozott beleegyezését, ideértve a megfelelő aláírások és dátumok beszerzését a tájékozott beleegyező nyilatkozaton bármely vizsgálati eljárás végrehajtása és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; megválaszolni a páciensnek a vizsgálat során felmerülő kérdéseit, és időben megosztani minden olyan új információt, amely releváns lehet a páciens hajlandósága szempontjából, hogy továbbra is részt vegyen a vizsgálatban. Az alanyok rövid fizikai vizsgán esnek át, beleértve a kognitív áttekintés meghatározására szolgáló rövid vizsgát. Senki nem kerül beiratkozásra, akinek nincs személyes hozzájárulása. A betegek akkor rendelkeznek orvosi döntéshozatali képességgel, ha bizonyítani tudják a helyzet megértését, döntésük következményeinek megértését, és gondolkodási folyamatukban érvelnek, és képesek kommunikálni kívánságaikat.

A döntéshozatali képesség hiányát megfelelő orvosi értékelést követően kell megállapítani, amely arra a következtetésre jut, hogy kicsi vagy nincs valószínűsége annak, hogy a résztvevő ésszerű időn belül visszanyeri döntési képességét.

§A FCBP olyan nő, aki: 1) valamikor a menarchiát érte el, 2) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon, vagy 3) természetesen nem volt posztmenopauzában (a rákterápiát követő amenorrhoea nem zárja ki a gyermekvállalást) legalább 24 egymást követő hónapban (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

*A valódi absztinencia akkor elfogadható, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

Kizárási kritériumok:

Az alanyok nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban, ha megfelelnek az alábbi kritériumok valamelyikének:

• Ismert aktív központi idegrendszeri limfóma vagy leptomeningealis betegség
• Bármilyen korábbi, a B-NHL-en kívüli rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve, ha a beteg 3 éve mentes a betegségtől, és a kezelőorvos szerint alacsony a kiújulás kockázata, kivéve:
• Megfelelően kezelt lokalizált bőrrák betegségre utaló jelek nélkül.
• Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, megzavarhatja a lenalidomid kapszulák felszívódását vagy metabolizmusát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.
• Ellenőrizetlen humán immunhiány vírus (HIV), aktív hepatitis C vírus vagy aktív hepatitis B vírus fertőzés, vagy bármilyen kontrollálatlan aktív jelentős fertőzés, beleértve a gyanús vagy igazolt JC vírus fertőzést és a SARS-CoV2-t
• Az inaktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeknek be kell tartaniuk a hepatitis B reaktivációs profilaxisát, kivéve, ha ez ellenjavallt. Hepatitis B vagy C szerológiai státusz: azoknál az alanyoknál, akik hepatitis B magantitest (anti-HBc) pozitívak és felületi antigén negatívak, negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük. Azok, akik hepatitis B felületi antigén (HbsAg) pozitívak vagy hepatitis B PCR pozitívak, kizárásra kerülnek. A hepatitis C antitest-pozitív alanyoknak negatív PCR-eredményt kell elérniük. Azok, akik hepatitis C PCR pozitívak, kizárásra kerülnek. Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében hepatitis C-ben szenvedtek, és akik vírusellenes kezelésben részesültek, mindaddig jogosultak, amíg a PCR negatív.
• A kórelőzményben előforduló immunhiány (a hypogammaglobulinémia kivételével) vagy egyidejű szisztémás immunszuppresszáns terápia (pl. ciklosporin, takrolimusz stb., vagy krónikusan alkalmazott glükokortikoid ekvivalens >10 mg/nap prednizon) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül
• Erős CYP3A-gátlókkal végzett krónikus kezelést igényel (1. táblázat). A betegek az elkövető kezelésének abbahagyása és elegendő, 7 napos vagy 5 felezési idős kiürülési időszak után válhatnak jogosulttá, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség vagy szívizominfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. (közepes) vagy 4. osztályú (súlyos) szívbetegség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint. A szűrés során kontrollált, tünetmentes pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jelentkezhetnek a vizsgálatra
• Jelentős szűrési elektrokardiogram (EKG) rendellenességek, beleértve a bal oldali köteg elágazás blokkját, a 2. fokú atrioventrikuláris (AV) blokkot, a II. típusú AV-blokkot vagy a 3. fokú blokkot.
• QTcF ≥ 470 msec
• Aktív vérzés vagy ismert vérzéses diatézis (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.
• Élő, legyengített vakcinákkal beoltva a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül.
• Szoptató vagy terhes alanyok
• Bármely vizsgálati szer beadása a vizsgált gyógyszer első adagját követő 28 napon belül.
• Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 28 napon belül nagy műtéten, vagy 3 napon belül kisebb műtéten estek át.
• Az elmúlt 4 hétben kortikoszteroidokat szedő betegek, kivéve, ha < 10 mg/nap prednizonnak megfelelő dózisban adták (ebben a 4 hétben).
• Várható élettartam < 6 hónap
• Neuropathia > 1. fokozat
• CD20 mAb-vel vagy IMiD-vel való előzetes expozíció, az indikációtól függetlenül
• Olyan betegek, akiknek nehézségei vannak a szájon át szedett gyógyszerrel, vagy nem tudják lenyelni, vagy olyan betegségük van, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, és ez korlátozza a szájon át adott gyógyszer felszívódását
• Olyan aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, akik az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényeltek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében (nem fertőző) tüdőgyulladás szerepel, amely szteroid kezelést igényelt, vagy akiknek jelenleg tüdőgyulladása van.
• Ismert tünetekkel járó mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia
• Ismert Stevens-Johnson szindróma (SJS) vagy toxikus epidermális nekrolízis (TEN) vagy gyógyszeres bőrkiütés eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS)