Fase 2-onderzoek met obinutuzumab en CC-99282 voor patiënten met eerder onbehandeld folliculair lymfoom met hoge tumorlast

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen om deel te nemen aan het onderzoek:

• Histologisch gediagnosticeerd folliculair lymfoom graad 1-3a
• Heb geen eerdere systemische behandeling voor lymfoom
• Stadium II, III of IV ziekte
• Leeftijd ≥18 jaar
• Prestatiestatus ≤2 op de ECOG-schaal
• Ziekte met hoge tumorlast op basis van GELF-criteria36
• Een knoop- of extranodale massa (behalve de milt) met een grotere diameter > 7 cm
• Tenminste 3 nodale of extranodale locaties met een diameter ≥ 3 cm
• Aanwezigheid van ten minste één B-symptoom
• Koorts (>38 ℃), nachtelijk zweten, gewichtsverlies > 10% in de afgelopen 6 maanden
• Symptomatische splenomegalie (of maat >13 cm)
• Dreigende orgaancompressie of betrokkenheid (ureteraal, orbitaal, gastro-intestinaal)
• Eén van de volgende cytopenieën als gevolg van betrokkenheid van het beenmerg bij lymfoom
• Hemoglobine ≤ 10 g/dl
• Bloedplaatjes ≤ 100 x 109/l
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5x109/l
• Pleurale effusie of ascites
• Bidimensionaal meetbare ziekte, met ten minste één nodale laesie ≥ 1,5 cm of één extra-nodale laesie > 1 cm in langste diameter door CT, PET/CT en/of MRI
• Volumineuze ziekte wordt gedefinieerd als > 10 cm in de grootste diameter
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN, tenzij consistent met dat van Gilbert (verhouding tussen totaal en direct bilirubine > 5)
• AST en ALT ≤ 3x bovengrens van normaal (ULN)
• Alkalische fosfatase < 2,5 ULN
• Creatinineklaring >50 ml/min berekend met aangepaste Cockcroft-Gault-formule
• Bloedtellingen hieronder als er geen betrokkenheid van beenmerglymfoom is
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl
• Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5x109/l

Alle vakken moeten:

• Begrijp dat het onderzoeksgeneesmiddel een potentieel teratogeen risico kan hebben.
• Ga ermee akkoord geen bloed te doneren tijdens de onderzoeksbehandeling, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Ga akkoord om de onderzoeksmedicatie niet met iemand anders te delen.
• Ga akkoord met het volgen van alle vereisten die zijn gedefinieerd in het Zwangerschapspreventieprogramma (zie bijlage 14.1) voor het CC-99282 Zwangerschapspreventieplan voor proefpersonen in klinische onderzoeken.
• Vrouwen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van CC-99282 en gedurende ten minste 6 maanden en 2 weken na de laatste dosis CC-99282
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP§) moeten:
• Zorg dat u twee negatieve zwangerschapstests heeft, zoals geverifieerd door de onderzoeker, voordat u met de onderzoekstherapie begint. Zij moet akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en na afloop van de studietherapie. Dit geldt zelfs als de proefpersoon zich werkelijk onthoudt* van heteroseksueel contact.
• Ofwel verplicht u zich werkelijk te onthouden* van heteroseksueel contact (wat maandelijks moet worden beoordeeld en de bron moet worden gedocumenteerd) ofwel gaat u akkoord met het gebruik en kunt u zich houden aan twee vormen van anticonceptie: één zeer effectieve en één aanvullende effectieve (barrière)maatregel anticonceptie zonder onderbreking 28 dagen vóór het starten van IP, tijdens de onderzoeksbehandeling (inclusief dosisonderbrekingen), en gedurende 6 maanden en 2 weken voor vrouwen en 3 maanden en 2 weken voor mannen na de laatste dosis CC-99282 en gedurende 12 maanden na de laatste dosis obinutuzumab, afhankelijk van welke dosis langer is. De anticonceptievereisten worden gedetailleerd beschreven in bijlage 14.1.
• Mannelijke proefpersonen moeten:
• Oefen echte onthouding* (die maandelijks moet worden herzien en de bron moet worden gedocumenteerd) of ga akkoord met het gebruik van een condoom (bijlage 14.1) tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 3 maanden en 2 weken na de laatste dosis CC-99282 of obinutuzumab, afhankelijk van wat het langst is, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.
• Moet ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de onderzoeksbehandeling, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 3 maanden en 2 weken na de laatste dosis CC-99282 of obinutuzumab, afhankelijk van welke dosis langer is.
• Onderteken een document met geïnformeerde toestemming waarin wordt aangegeven dat zij het doel en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen, inclusief biomarkers, en bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek.

De onderzoeker is verantwoordelijk voor: het waarborgen dat de patiënt de potentiële risico's en voordelen van deelname aan het onderzoek begrijpt; ervoor zorgen dat elke patiënt geïnformeerde toestemming geeft, dit omvat het verkrijgen van de juiste handtekeningen en data op het geïnformeerde toestemmingsdocument voorafgaand aan de uitvoering van eventuele onderzoeksprocedures en voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling; het beantwoorden van alle vragen die de patiënt tijdens het onderzoek kan hebben en het tijdig delen van nieuwe informatie die relevant kan zijn voor de bereidheid van de patiënt om zijn of haar deelname aan het onderzoek voort te zetten. De proefpersonen zullen een kort lichamelijk onderzoek ondergaan, inclusief een kort examen om cognitieve beoordeling te bepalen. Niemand die niet in staat is persoonlijk toestemming te geven, wordt ingeschreven. Patiënten beschikken over een medisch besluitvormingsvermogen als zij blijk kunnen geven van begrip voor de situatie, waardering voor de gevolgen van hun besluit, redenering in hun denkproces en als zij hun wensen kunnen overbrengen.

Er wordt vastgesteld dat er sprake is van een gebrek aan beslissingsvermogen na een passende medische evaluatie waaruit blijkt dat het weinig of geen waarschijnlijkheid is dat de deelnemer binnen een redelijke termijn weer beslissingsvermogen zal krijgen.

§Een FCBP is een vrouw die: 1) op enig moment de menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) voor ten minste ten minste 24 opeenvolgende maanden (dat wil zeggen, op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie heeft gehad).

*Echte onthouding is aanvaardbaar als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen komen niet in aanmerking voor dit onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

• Bekend actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale ziekte
• Elke voorgeschiedenis van een andere maligniteit naast B-NHL, tenzij de patiënt al ≥ 3 jaar ziektevrij is en volgens de behandelend arts een laag risico op recidief heeft, behalve:
• Adequaat behandelde gelokaliseerde huidkanker zonder tekenen van ziekte.
• Adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemdysfunctie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen, de absorptie of het metabolisme van lenalidomide-capsules zou kunnen verstoren, of de onderzoeksresultaten in onnodig gevaar zou kunnen brengen
• Ongecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actief hepatitis C-virus, of actieve hepatitis B-virusinfectie, of een ongecontroleerde actieve significante infectie, inclusief vermoedelijke of bevestigde JC-virusinfectie en SARS-CoV2
• Patiënten met een inactieve hepatitis B-infectie moeten zich houden aan hepatitis B-reactiveringsprofylaxe, tenzij dit gecontra-indiceerd is. Hepatitis B- of C-serologische status: personen die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en die oppervlakte-antigeen-negatief zijn, moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) ondergaan. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg)-positief of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C-antilichamen, moeten een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Personen met een voorgeschiedenis van Hepatitis C die een antivirale behandeling hebben gekregen, komen in aanmerking zolang de PCR negatief is.
• Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie (met uitzondering van hypogammaglobulinemie) of gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie (bijv. ciclosporine, tacrolimus, enz., of chronische toediening van glucocorticoïde equivalent van >10 mg/dag prednison) binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vereist chronische behandeling met sterke CYP3A-remmers (lijst in tabel 1). Patiënten kunnen in aanmerking komen na stopzetting van de dader en een voldoende uitwasperiode van zeven dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee langer is.
• Klinisch significante hart- en vaatziekten zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association. Proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie tijdens screening kunnen zich inschrijven voor onderzoek
• Significante afwijkingen op het screeningselektrocardiogram (ECG), waaronder linkerbundeltakblok, 2e graads atrioventriculair (AV) blok, type II AV-blok of 3e graads blok.
• QTcF ≥ 470 msec
• Actieve bloeding of bekende bloedingsdiathese (bijvoorbeeld de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
• Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na deelname aan het onderzoek.
• Zogende of zwangere proefpersonen
• Toediening van een onderzoeksmiddel binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die binnen 28 dagen een grote operatie hebben ondergaan, of een kleine operatie binnen 3 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die de afgelopen 4 weken corticosteroïden hebben gebruikt, tenzij toegediend in een dosis equivalent aan < 10 mg/dag prednison (gedurende deze 4 weken).
• Levensverwachting < 6 maanden
• Neuropathie > Graad 1
• Voorafgaande blootstelling aan CD20 mAb of IMiDs, onafhankelijk van indicatie
• Patiënten die moeite hebben met het slikken van orale medicatie of deze niet kunnen slikken, of die een ziekte hebben die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt waardoor de absorptie van orale medicatie wordt beperkt
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig heeft gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn of die momenteel een pneumonitis hebben.
• Bekende voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie
• Bekende voorgeschiedenis van het syndroom van Stevens-Johnson (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) of uitslag door geneesmiddelen met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)