Fase 2-forsøg med Obinutuzumab og CC-99282 til patienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom med høj tumorbyrde

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at deltage i studiet:

• Histologisk diagnosticeret follikulært lymfom grad 1-3a
• Har ingen forudgående systemisk behandling for lymfom
• Stadie II, III eller IV sygdom
• Alder ≥18 år
• Ydeevnestatus ≤2 på ECOG-skalaen
• Højtumorbelastningssygdom baseret på GELF-kriterier36
• En nodal eller ekstranodal (undtagen milt) masse > 7 cm i dens større diameter
• Mindst 3 nodale eller ekstranodale steder ≥ 3 cm i diameter
• Tilstedeværelse af mindst ét ​​B-symptom
• Feber (>38 ℃), nattesved, vægttab > 10 % inden for de seneste 6 måneder
• Symptomatisk splenomegali (eller størrelse >13 cm)
• Forestående organkompression eller involvering (ureteral, orbital, gastrointestinal)
• Enhver af følgende cytopenier på grund af knoglemarvsinvolvering af lymfom
• Hæmoglobin ≤ 10 g/dL
• Blodplader ≤ 100 x 109/L
• Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5x109/L
• Pleural effusion eller ascites
• Bi-dimensionelt målbar sygdom med mindst én nodal læsion ≥ 1,5 cm eller én ekstra-nodal læsion > 1 cm i længste diameter ved CT, PET/CT og/eller MR
• Voluminøs sygdom er defineret som > 10 cm i dens større diameter
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Total bilirubin ≤ 1,5 ULN, medmindre det stemmer overens med Gilberts (forholdet mellem total og direkte bilirubin > 5)
• AST og ALT ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN)
• Alkalisk fosfatase < 2,5 ULN
• Kreatininclearance >50 ml/min beregnet ved modificeret Cockcroft-Gault formel
• Blodtal under, hvis uden knoglemarvslymfom involvering
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
• Blodplader ≥ 75 x 109/L
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5x109/L

Alle fag skal:

• Hav en forståelse for, at undersøgelseslægemidlet kan have en potentiel teratogene risiko.
• Accepter at afstå fra at donere blod under undersøgelsesbehandling, under dosisafbrydelser og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Aftal ikke at dele undersøgelsesmedicin med en anden person.
• Accepter at følge alle krav defineret i graviditetsforebyggelsesprogrammet (se bilag 14.1) for CC-99282 graviditetsforebyggelsesplan for forsøgspersoner i kliniske forsøg.
• Kvinder skal acceptere at afstå fra amning, mens de tager CC-99282 og i mindst 6 måneder og 2 uger efter den sidste dosis af CC-99282
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP§) skal:
• Få to negative graviditetstests som verificeret af investigator før start af studieterapi. Hun skal acceptere en igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter endt studieterapi. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt.
• Enten forpligte sig til ægte afholdenhed* fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedsbasis og kildedokumenteres) eller acceptere at bruge og være i stand til at overholde to former for prævention: en yderst effektiv og en yderligere effektiv (barriere)foranstaltning prævention uden afbrydelse 28 dage før start af IP, under undersøgelsesbehandlingen (inklusive dosisafbrydelser), og i 6 måneder og 2 uger for kvinder og 3 måneder og 2 uger for mænd efter den sidste dosis af CC-99282 og i 12 måneder efter den sidste dosis obinutuzumab, alt efter hvad der er længst. Krav til prævention er beskrevet i bilag 14.1.
• Mandlige emner skal:
• Øv ægte afholdenhed* (som skal gennemgås på månedsbasis og kildedokumenteres) eller acceptere at bruge kondom (bilag 14.1) under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens du deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 3 måneder og 2 uger efter den sidste dosis af CC-99282 eller obinutuzumab, alt efter hvad der er længst, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.
• Skal acceptere at afstå fra at donere sæd under studiebehandling, under dosisafbrydelser og i mindst 3 måneder og 2 uger efter den sidste dosis af CC-99282 eller obinutuzumab, alt efter hvad der er længst.
• Underskriv et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen.

Investigatoren er ansvarlig for: at sikre, at patienten forstår de potentielle risici og fordele ved at deltage i undersøgelsen; at sikre, at informeret samtykke gives af hver patient, dette omfatter indhentning af de relevante underskrifter og datoer på det informerede samtykkedokument forud for udførelse af undersøgelsesprocedurer og før administration af undersøgelsesbehandling; besvare eventuelle spørgsmål, patienten måtte have under hele undersøgelsen, og rettidigt dele ny information, der kan være relevant for patientens vilje til at fortsætte sin deltagelse i forsøget. Forsøgspersoner vil gennemgå en kort fysisk undersøgelse, herunder en kort eksamen for at bestemme kognitiv gennemgang. Ingen uden mulighed for personligt samtykke vil blive tilmeldt. Patienter har medicinsk beslutningsevne, hvis de kan demonstrere forståelse for situationen, forståelse for konsekvenserne af deres beslutning og ræsonnement i deres tankeproces, og hvis de kan kommunikere deres ønsker.

En konstatering af manglende beslutningsevne skal foretages efter en passende medicinsk evaluering, der konkluderer, at der er ringe eller ingen sandsynlighed for, at deltageren vil genvinde beslutningsevnen inden for et rimeligt tidsrum.

§A FCBP er en kvinde, der: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi, eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder) i kl. mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

* Ægte afholdenhed er acceptabel, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for emnet. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

• Kendt aktivt centralnervesystem lymfom eller leptomeningeal sygdom
• Enhver tidligere anamnese med anden malignitet ud over B-NHL, medmindre patienten har været fri for sygdom i ≥ 3 år og følte sig i lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge, undtagen:
• Tilstrækkeligt behandlet lokaliseret hudkræft uden tegn på sygdom.
• Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom.
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​lenalidomidkapsler eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.
• Ukontrolleret human immundefektvirus (HIV), eller aktiv hepatitis C-virus eller aktiv hepatitis B-virusinfektion eller enhver ukontrolleret aktiv signifikant infektion, inklusive mistænkt eller bekræftet JC-virusinfektion og SARS-CoV2
• Patienter med inaktiv hepatitis B-infektion skal overholde hepatitis B-reaktiveringsprofylakse, medmindre det er kontraindiceret. Hepatitis B- eller C-serologisk status: forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc), og som er overfladeantigen-negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR). De, der er hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positive eller hepatitis B PCR positive, vil blive udelukket. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket. Personer med hepatitis C i anamnesen, som modtog antiviral behandling, er kvalificerede, så længe PCR er negativ.
• Anamnese med immundefekt (med undtagelse af hypogammaglobulinæmi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (f.eks. cyclosporin, tacrolimus osv., eller kronisk administration glukokortikoidækvivalent på >10 mg/dag af prednison) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kræver kronisk behandling med stærke CYP3A-hæmmere (liste i tabel 1). Patienter kan være berettigede efter seponering af gerningsmanden og en tilstrækkelig udvaskningsperiode på 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification. Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren under screening kan tilmelde sig undersøgelse
• Signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive venstre grenblok, 2. grads atrioventrikulær (AV) blok, type II AV-blok eller 3. grads blok.
• QTcF ≥ 470 msek
• Aktiv blødning eller kendt blødende diatese (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før studiestart.
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter studiestart.
• Ammende eller gravide personer
• Administration af ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage efter første dosis af forsøgslægemidlet.
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 28 dage eller mindre operation inden for 3 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, der tager kortikosteroider i løbet af de sidste 4 uger, medmindre de administreres i en dosis svarende til < 10 mg/dag prednison (over disse 4 uger).
• Forventet levetid < 6 måneder
• Neuropati > Grad 1
• Forudgående eksponering for CD20 mAb eller IMiD'er, uafhængigt af indikation
• Patienter, der har svært ved eller ikke er i stand til at sluge oral medicin, eller som har en sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, og som ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin
• Patienter, der har en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Patienter, som har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
• Kendt historie med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli
• Kendt historie med Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) eller lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)