Ensayo de fase 2 de Obinutuzumab y CC-99282 para pacientes con linfoma folicular de alta carga tumoral no tratado previamente

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

• Linfoma folicular diagnosticado histológicamente grado 1-3a
• No tener tratamiento sistémico previo para el linfoma.
• Enfermedad en estadio II, III o IV
• Edad ≥18 años
• Estado funcional ≤2 en la escala ECOG
• Enfermedad con alta carga tumoral según criterios GELF36
• Una masa ganglionar o extraganglionar (excepto el bazo) > 7 cm en su diámetro mayor
• Al menos 3 sitios ganglionares o extraganglionares ≥ 3 cm de diámetro
• Presencia de al menos un síntoma B.
• Fiebre (>38 ℃), sudores nocturnos, pérdida de peso >10% en los últimos 6 meses
• Esplenomegalia sintomática (o tamaño >13 cm)
• Compresión o afectación inminente de órganos (ureteral, orbitario, gastrointestinal)
• Cualquiera de las siguientes citopenias debidas a afectación de la médula ósea por linfoma
• Hemoglobina ≤ 10 g/dL
• Plaquetas ≤ 100 x 109/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5x109/L
• Derrame pleural o ascitis
• Enfermedad medible bidimensionalmente, con al menos una lesión ganglionar ≥ 1,5 cm o una lesión extraganglionar > 1 cm de diámetro mayor mediante TC, PET/CT y/o MRI
• La enfermedad voluminosa se define como > 10 cm en su diámetro mayor
• Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN, a menos que sea consistente con la de Gilbert (relación entre bilirrubina total y directa > 5)
• AST y ALT ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)
• Fosfatasa alcalina < 2,5 LSN
• Aclaramiento de creatinina >50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault modificada
• Recuentos sanguíneos a continuación si no hay afectación del linfoma de médula ósea
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Plaquetas ≥ 75 x 109/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/L

Todas las materias deben:

• Tener conocimiento de que el fármaco del estudio podría tener un riesgo teratogénico potencial.
• Aceptar abstenerse de donar sangre durante el tratamiento del estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Acepte no compartir la medicación del estudio con otra persona.
• Acepte seguir todos los requisitos definidos en el Programa de prevención del embarazo (consulte el Apéndice 14.1) para CC-99282 Plan de prevención del embarazo para sujetos en ensayos clínicos.
• Las mujeres deben aceptar abstenerse de amamantar mientras toman CC-99282 y durante al menos 6 meses y 2 semanas después de la última dosis de CC-99282.
• Las mujeres en edad fértil (FCBP§) deben:
• Tener dos pruebas de embarazo negativas según lo verificado por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio. Ella debe aceptar que se realicen pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después de finalizar la terapia del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual.
• Comprometerse a una verdadera abstinencia* del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse la fuente) o aceptar usar y ser capaz de cumplir con dos formas de anticoncepción: una altamente efectiva y otra medida (de barrera) efectiva adicional. de anticoncepción sin interrupción 28 días antes de iniciar IP, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de dosis) y durante 6 meses y 2 semanas para mujeres y 3 meses y 2 semanas para hombres después de la última dosis de CC-99282 y durante 12 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo. Los requisitos de anticoncepción se detallan en el Apéndice 14.1.
• Los sujetos masculinos deben:
• Practique la abstinencia verdadera* (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente) o aceptar usar un condón (Apéndice 14.1) durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de dosis y durante al menos 3 meses y 2 semanas después de la última dosis de CC-99282 u obinutuzumab, lo que sea más largo, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.
• Debe aceptar abstenerse de donar esperma durante el tratamiento del estudio, durante las interrupciones de dosis y durante al menos 3 meses y 2 semanas después de la última dosis de CC-99282 u obinutuzumab, lo que sea más largo.
• Firmar un documento de consentimiento informado indicando que comprenden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

El investigador es responsable de: garantizar que el paciente comprenda los riesgos y beneficios potenciales de participar en el estudio; garantizar que cada paciente dé su consentimiento informado, esto incluye obtener las firmas y fechas apropiadas en el documento de consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio y antes de la administración del tratamiento del estudio; responder cualquier pregunta que el paciente pueda tener durante el estudio y compartir de manera oportuna cualquier información nueva que pueda ser relevante para la voluntad del paciente de continuar participando en el ensayo. Los sujetos se someterán a un breve examen físico que incluye un breve examen para determinar la revisión cognitiva. No se inscribirá a ninguna persona sin capacidad para dar su consentimiento personalmente. Los pacientes tienen capacidad de toma de decisiones médicas si pueden demostrar comprensión de la situación, apreciación de las consecuencias de su decisión y razonamiento en su proceso de pensamiento, y si pueden comunicar sus deseos.

Se determinará la falta de capacidad para tomar decisiones después de una evaluación médica adecuada que concluya que hay poca o ninguna probabilidad de que el participante recupere la capacidad para tomar decisiones en un período de tiempo razonable.

§Una FCBP es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral, o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

*La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no serán elegibles para este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

• Linfoma activo conocido del sistema nervioso central o enfermedad leptomeníngea
• Cualquier historial previo de otra neoplasia maligna además del LNH-B, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años y el médico tratante considere que tiene un riesgo bajo de recurrencia, excepto:
• Cáncer de piel localizado adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de lenalidomida o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no controlado, o virus de la hepatitis C activo, o infección activa por el virus de la hepatitis B, o cualquier infección significativa activa no controlada, incluida la infección por el virus JC sospechada o confirmada y el SARS-CoV2.
• Los pacientes con infección por hepatitis B inactiva deben cumplir con la profilaxis de reactivación de la hepatitis B a menos que esté contraindicado. Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que tengan anticuerpos centrales de la hepatitis B (anti-HBc) positivos y que sean negativos al antígeno de superficie necesitarán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Se excluirán aquellos que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o a la PCR de la hepatitis B positiva. Los sujetos que tengan anticuerpos positivos contra la hepatitis C deberán tener un resultado de PCR negativo. Se excluirán aquellos que sean positivos a la PCR de hepatitis C. Los sujetos con antecedentes de hepatitis C que recibieron tratamiento antiviral son elegibles siempre que la PCR sea negativa.
• Antecedentes de inmunodeficiencia (con excepción de hipogammaglobulinemia) o terapia inmunosupresora sistémica concurrente (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, etc., o administración crónica equivalente de glucocorticoides >10 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A (lista en la Tabla 1). Los pacientes pueden ser elegibles después de la interrupción del perpetrador y un período de lavado suficiente de 7 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) según lo define la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante el cribado pueden inscribirse en el estudio
• Anomalías importantes del electrocardiograma (ECG) de detección, incluido bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado, bloqueo AV tipo II o bloqueo de tercer grado.
• QTcF ≥ 470 ms
• Sangrado activo o diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Vacunado con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Sujetos lactantes o embarazadas.
• Administración de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días o a una cirugía menor dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que toman corticosteroides durante las últimas 4 semanas, a menos que se administren a una dosis equivalente a < 10 mg/día de prednisona (durante estas 4 semanas).
• Esperanza de vida < 6 meses
• Neuropatía > Grado 1
• Exposición previa a CD20 mAb o IMiD, independientemente de la indicación
• Pacientes que tienen dificultad o no pueden tragar medicamentos orales, o que tienen una enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y que limitaría la absorción de medicamentos orales.
• Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Pacientes que tienen antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides o tienen neumonitis actual.
• Historia conocida de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar
• Historia conocida de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) o erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)