Fas 2-studie av Obinutuzumab och CC-99282 för patienter med tidigare obehandlade follikulärt lymfom med hög tumörbörda

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla följande kriterier för att få delta i studien:

• Histologiskt diagnostiserat follikulärt lymfom grad 1-3a
• Har ingen tidigare systemisk behandling för lymfom
• Steg II, III eller IV sjukdom
• Ålder ≥18 år
• Prestandastatus ≤2 på ECOG-skalan
• Sjukdom med hög tumörbörda baserad på GELF-kriterier36
• En nodal eller extranodal (utom mjälte) massa > 7 cm i sin större diameter
• Minst 3 nodala eller extranodala platser ≥ 3 cm i diameter
• Förekomst av minst ett B-symtom
• Feber (>38 ℃), nattliga svettningar, viktminskning > 10 % under de senaste 6 månaderna
• Symtomatisk splenomegali (eller storlek >13 cm)
• Förestående organkompression eller involvering (ureteral, orbital, gastrointestinal)
• Någon av följande cytopenier på grund av benmärgsinblandning av lymfom
• Hemoglobin ≤ 10 g/dL
• Blodplättar ≤ 100 x 109/L
• Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5x109/L
• Pleurautgjutning eller ascites
• Bidimensionellt mätbar sjukdom, med minst en nodal lesion ≥ 1,5 cm eller en extranodal lesion > 1 cm i längsta diameter med CT, PET/CT och/eller MRI
• Bulky sjukdom definieras som > 10 cm i dess större diameter
• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN, såvida det inte överensstämmer med Gilberts (förhållande mellan totalt och direkt bilirubin > 5)
• AST och ALT ≤ 3x övre normalgräns (ULN)
• Alkaliskt fosfatas < 2,5 ULN
• Kreatininclearance >50 ml/min beräknat med modifierad Cockcroft-Gault-formel
• Blodvärden under om utan benmärgslymfominblandning
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Trombocyter ≥ 75 x 109/L
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5x109/L

Alla ämnen måste:

• Ha en förståelse för att studieläkemedlet kan ha en potentiell teratogen risk.
• Gå med på att avstå från att donera blod under studiebehandlingen, under dosavbrott och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Kom överens om att inte dela studiemedicin med en annan person.
• Gå med på att följa alla krav som definieras i graviditetspreventionsprogrammet (se bilaga 14.1) för CC-99282 graviditetspreventionsplan för försökspersoner i kliniska prövningar.
• Kvinnor måste gå med på att avstå från amning medan de tar CC-99282 och i minst 6 månader och 2 veckor efter den sista dosen av CC-99282
• Kvinnor i fertil ålder (FCBP§) måste:
• Ta två negativa graviditetstester som verifierats av utredaren innan studieterapi påbörjas. Hon måste gå med på pågående graviditetstest under studiens gång och efter avslutad studieterapi. Detta gäller även om försökspersonen utövar sann avhållsamhet* från heterosexuell kontakt.
• Antingen förbinder sig till verklig avhållsamhet* från heterosexuell kontakt (som måste granskas månadsvis och källa dokumenteras) eller samtycker till att använda och kunna följa två former av preventivmedel: en mycket effektiv och en ytterligare effektiv (barriär)åtgärd av preventivmedel utan avbrott 28 dagar före start av IP, under studiebehandlingen (inklusive dosavbrott), och i 6 månader och 2 veckor för kvinnor och 3 månader och 2 veckor för män efter den sista dosen av CC-99282 och i 12 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, beroende på vilket som är längst. Krav på preventivmedel beskrivs i bilaga 14.1.
• Manliga ämnen måste:
• Utöva sann abstinens* (som måste granskas månadsvis och källa dokumenteras) eller gå med på att använda kondom (bilaga 14.1) under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder medan du deltar i studien, under dosavbrott och i minst 3 månader och 2 veckor efter den sista dosen av CC-99282 eller obinutuzumab, beroende på vilket som är längst, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.
• Måste gå med på att avstå från att donera spermier under studiebehandling, under dosavbrott och i minst 3 månader och 2 veckor efter den sista dosen av CC-99282 eller obinutuzumab, beroende på vilket som är längst.
• Underteckna ett informerat samtycke som anger att de förstår syftet med och procedurer som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga att delta i studien.

Utredaren ansvarar för att: se till att patienten förstår de potentiella riskerna och fördelarna med att delta i studien; säkerställa att informerat samtycke ges av varje patient, detta inkluderar att erhålla lämpliga signaturer och datum på dokumentet med informerat samtycke innan några studieprocedurer utförs och innan studiebehandlingen administreras; svara på alla frågor som patienten kan ha under hela studien och i god tid dela all ny information som kan vara relevant för patientens vilja att fortsätta att delta i studien. Ämnen kommer att genomgå en kort fysisk undersökning inklusive en kort undersökning för att fastställa kognitiv granskning. Ingen utan förmåga att personligen samtycka kommer att registreras. Patienter har medicinsk beslutsförmåga om de kan visa förståelse för situationen, förstå konsekvenserna av sitt beslut och resonera i sin tankeprocess och om de kan kommunicera sina önskemål.

En bedömning av bristande beslutsförmåga ska göras efter en lämplig medicinsk utvärdering som drar slutsatsen att det är liten eller ingen sannolikhet att deltagaren kommer att återfå beslutsförmåga inom en rimlig tidsperiod.

§A FCBP är en kvinna som: 1) har uppnått menarche någon gång, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) under kl. minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

*Sann abstinens är acceptabelt när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner kommer inte att vara berättigade till denna studie om de uppfyller något av följande kriterier:

• Känt aktivt lymfom i centrala nervsystemet eller leptomeningeal sjukdom
• Alla tidigare anamnes på annan malignitet förutom B-NHL, såvida inte patienten har varit fri från sjukdom i ≥ 3 år och upplevt sig ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren, förutom:
• Tillräckligt behandlad lokaliserad hudcancer utan tecken på sjukdom.
• Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom.
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av lenalidomidkapslar eller sätta studieresultaten i onödig risk.
• Okontrollerat humant immunbristvirus (HIV), eller aktivt hepatit C-virus, eller aktivt hepatit B-virusinfektion, eller någon okontrollerad aktiv betydande infektion, inklusive misstänkt eller bekräftad JC-virusinfektion och SARS-CoV2
• Patienter med inaktiv hepatit B-infektion måste följa hepatit B-reaktiveringsprofylax om det inte är kontraindicerat. Hepatit B- eller C-serologisk status: försökspersoner som är positiva till hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och som är ytantigennegativa kommer att behöva ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR). De som är hepatit B ytantigen (HbsAg) positiva eller hepatit B PCR positiva kommer att exkluderas. Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas. Försökspersoner med hepatit C i anamnesen som fått antiviral behandling är berättigade så länge som PCR är negativ.
• Historik med immunbrist (med undantag för hypogammaglobulinemi) eller samtidig systemisk immunsuppressiv behandling (t.ex. ciklosporin, takrolimus, etc., eller kronisk administrering av glukokortikoidekvivalenter på >10 mg/dag prednison) inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Kräver kronisk behandling med starka CYP3A-hämmare (lista i tabell 1). Patienter kan vara berättigade efter att förövaren avbrutits och en tillräcklig uttvättningsperiod på 7 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification. Försökspersoner med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer under screening kan anmäla sig till studien
• Signifikanta avvikelser i screening-elektrokardiogram (EKG) inklusive vänster grenblock, 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block, typ II AV-block eller 3:e gradens block.
• QTcF ≥ 470 msek
• Aktiv blödning eller känd blödningsdiates (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före studiestart.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor från studiestart.
• Ammande eller gravida försökspersoner
• Administrering av något försöksmedel inom 28 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter som har genomgått en större operation inom 28 dagar eller mindre operation inom 3 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter som tagit kortikosteroider under de senaste 4 veckorna, såvida de inte administreras i en dos motsvarande < 10 mg/dag prednison (under dessa 4 veckor).
• Förväntad livslängd < 6 månader
• Neuropati > Grad 1
• Tidigare exponering för CD20 mAb eller IMiD, oberoende av indikation
• Patienter som har svårt med eller inte kan svälja oral medicin, eller som har sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen som skulle begränsa absorptionen av oral medicin
• Patienter som har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
• Patienter som har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Känd historia av symtomatisk djup ventrombos eller lungemboli
• Känd historia av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN) eller läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)