Ensaio de Fase 2 de Obinutuzumabe e CC-99282 para Pacientes com Linfoma Folicular de Alta Carga Tumoral Não Tratado Anteriormente

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

• Linfoma folicular diagnosticado histologicamente grau 1-3a
• Não ter tratamento sistêmico prévio para linfoma
• Doença em estágio II, III ou IV
• Idade ≥18 anos
• Status de desempenho ≤2 na escala ECOG
• Doença de alta carga tumoral com base nos critérios GELF36
• Massa nodal ou extranodal (exceto baço) > 7 cm em seu maior diâmetro
• Pelo menos 3 locais nodais ou extranodais ≥ 3 cm de diâmetro
• Presença de pelo menos um sintoma B
• Febre (>38 ℃), suores noturnos, perda de peso > 10% nos últimos 6 meses
• Esplenomegalia sintomática (ou tamanho >13cm)
• Compressão ou envolvimento iminente de órgãos (ureteral, orbital, gastrointestinal)
• Qualquer uma das seguintes citopenias devido ao envolvimento da medula óssea no linfoma
• Hemoglobina ≤ 10 g/dL
• Plaquetas ≤ 100 x 109/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1,5x109/L
• Derrame pleural ou ascite
• Doença mensurável bidimensionalmente, com pelo menos uma lesão nodal ≥ 1,5 cm ou uma lesão extranodal > 1 cm no maior diâmetro por TC, PET/TC e/ou RM
• Doença volumosa é definida como > 10 cm em seu diâmetro maior
• Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN, a menos que seja consistente com Gilbert (proporção entre bilirrubina total e direta > 5)
• AST e ALT ≤ 3x limite superior do normal (ULN)
• Fosfatase alcalina <2,5 LSN
• Depuração de creatinina >50 ml/min calculada pela fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Contagem sanguínea abaixo se não houver envolvimento de linfoma da medula óssea
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Plaquetas ≥ 75 x 109/L
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5x109/L

Todas as disciplinas devem:

• Compreenda que o medicamento do estudo pode apresentar um risco teratogênico potencial.
• Concorde em abster-se de doar sangue durante o tratamento do estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 28 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Concorde em não compartilhar a medicação do estudo com outra pessoa.
• Concorde em seguir todos os requisitos definidos no Programa de Prevenção da Gravidez (ver Apêndice 14.1) para o Plano de Prevenção da Gravidez CC-99282 para Participantes em Ensaios Clínicos.
• As mulheres devem concordar em abster-se de amamentar enquanto tomam CC-99282 e por pelo menos 6 meses e 2 semanas após a última dose de CC-99282
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP§) devem:
• Ter dois testes de gravidez negativos verificados pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo. Ela deve concordar com os testes de gravidez contínuos durante o estudo e após o final da terapia do estudo. Isto se aplica mesmo que o sujeito pratique a verdadeira abstinência* do contato heterossexual.
• Comprometa-se com a verdadeira abstinência* do contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e a fonte documentada) ou concorde em usar e seja capaz de cumprir duas formas de contracepção: uma medida altamente eficaz e uma medida adicional eficaz (barreira). de contracepção sem interrupção 28 dias antes do início da IP, durante o tratamento do estudo (incluindo interrupções de dose) e por 6 meses e 2 semanas para mulheres e 3 meses e 2 semanas para homens após a última dose de CC-99282 e por 12 meses após a última dose de obinutuzumabe, o que for mais longo. Os requisitos de contracepção estão detalhados no Apêndice 14.1.
• Os sujeitos do sexo masculino devem:
• Pratique a verdadeira abstinência* (que deve ser revisada mensalmente e a fonte documentada) ou concorde em usar preservativo (Apêndice 14.1) durante o contato sexual com uma mulher grávida ou com potencial para engravidar enquanto participa do estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 3 meses e 2 semanas após a última dose de CC-99282 ou obinutuzumab, o que for mais longo, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia com sucesso.
• Deve concordar em abster-se de doar esperma durante o tratamento do estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 3 meses e 2 semanas após a última dose de CC-99282 ou obinutuzumabe, o que for mais longo.
• Assine um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos exigidos para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo.

O investigador é responsável por: garantir que o paciente compreenda os riscos e benefícios potenciais de participar do estudo; garantir que o consentimento informado seja dado por cada paciente, o que inclui a obtenção das assinaturas e datas apropriadas no documento de consentimento informado antes da realização de quaisquer procedimentos do estudo e antes da administração do tratamento do estudo; responder a quaisquer perguntas que o paciente possa ter durante o estudo e compartilhar em tempo hábil qualquer nova informação que possa ser relevante para a disposição do paciente de continuar como participante do estudo. Os indivíduos serão submetidos a um breve exame físico, incluindo um breve exame para determinar a revisão cognitiva. Ninguém sem capacidade de consentimento pessoal será inscrito. Os pacientes têm capacidade de tomada de decisão médica se puderem demonstrar compreensão da situação, apreciação das consequências da sua decisão e raciocínio no seu processo de pensamento, e se puderem comunicar os seus desejos.

A determinação da falta de capacidade de tomada de decisão será feita após uma avaliação médica apropriada que conclua que há pouca ou nenhuma probabilidade de o participante recuperar a capacidade de tomada de decisão num período de tempo razoável.

§A FCBP é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não esteve naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após terapia contra o câncer não exclui potencial para engravidar) por pelo menos pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

*A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, de ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

Os indivíduos serão inelegíveis para este estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

• Linfoma ativo conhecido do sistema nervoso central ou doença leptomeníngea
• Qualquer história prévia de outra doença maligna além do B-NHL, a menos que o paciente esteja livre da doença há ≥ 3 anos e seja considerado de baixo risco de recorrência pelo médico assistente, exceto:
• Câncer de pele localizado adequadamente tratado sem evidência de doença.
• Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, sem evidência de doença.
• Qualquer doença, condição médica ou disfunção de sistema orgânico com risco de vida que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de lenalidomida ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) não controlado, ou vírus ativo da hepatite C, ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B, ou qualquer infecção ativa significativa não controlada, incluindo infecção suspeita ou confirmada pelo vírus JC e SARS-CoV2
• Pacientes com infecção inativa por hepatite B devem aderir à profilaxia de reativação da hepatite B, a menos que haja contraindicação. Status sorológico para hepatite B ou C: indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície precisarão ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa. Aqueles que forem positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou positivos para PCR da hepatite B serão excluídos. Os indivíduos com anticorpos positivos para hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo. Aqueles com PCR positivo para hepatite C serão excluídos. Indivíduos com histórico de hepatite C que receberam tratamento antiviral são elegíveis, desde que o PCR seja negativo.
• História de imunodeficiência (com exceção de hipogamaglobulinemia) ou terapia imunossupressora sistêmica concomitante (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, etc., ou administração crônica de glicocorticoide equivalente a >10 mg/dia de prednisona) dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo
• Requer tratamento crônico com fortes inibidores do CYP3A (lista na Tabela 1). Os pacientes podem ser elegíveis após a descontinuação do perpetrador e um período de eliminação suficiente de 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association. Indivíduos com fibrilação atrial assintomática e controlada durante a triagem podem se inscrever no estudo
• Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau, bloqueio AV tipo II ou bloqueio de 3º grau.
• QTcF ≥ 470 mseg
• Sangramento ativo ou diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao início do estudo.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
• Sujeitos lactantes ou grávidas
• Administração de qualquer agente experimental dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Pacientes que foram submetidos a uma grande cirurgia dentro de 28 dias ou a uma pequena cirurgia dentro de 3 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes que tomaram corticosteroides durante as últimas 4 semanas, a menos que administrados em dose equivalente a < 10 mg/dia de prednisona (durante estas 4 semanas).
• Expectativa de vida < 6 meses
• Neuropatia > Grau 1
• Exposição prévia ao mAb CD20 ou IMiDs, independentemente da indicação
• Pacientes que têm dificuldade ou são incapazes de engolir medicamentos orais ou têm doenças que afetam significativamente a função gastrointestinal que limitariam a absorção de medicamentos orais
• Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Pacientes com histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou com pneumonite atual.
• História conhecida de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar
• História conhecida de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou necrólise epidérmica tóxica (NET) ou erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)