Fáze 2 studie Obinutuzumabu a CC-99282 pro pacienty s dříve neléčeným folikulárním lymfomem s vysokou nádorovou zátěží

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

• Histologicky diagnostikovaný folikulární lymfom stupeň 1-3a
• Nemít žádnou předchozí systémovou léčbu lymfomu
• Onemocnění stadia II, III nebo IV
• Věk ≥18 let
• Stav výkonu ≤2 na stupnici ECOG
• Onemocnění s vysokou nádorovou zátěží na základě kritérií GELF36
• Nodální nebo extranodální (kromě sleziny) hmota o větším průměru > 7 cm
• Alespoň 3 nodální nebo extranodální místa o průměru ≥ 3 cm
• Přítomnost alespoň jednoho B symptomu
• Horečka (>38 ℃), noční pocení, ztráta hmotnosti > 10 % za posledních 6 měsíců
• Symptomatická splenomegalie (nebo velikost > 13 cm)
• Blížící se komprese nebo postižení orgánů (ureterální, orbitální, gastrointestinální)
• Jakákoli z následujících cytopenií způsobená postižením kostní dřeně lymfomem
• Hemoglobin ≤ 10 g/dl
• Krevní destičky ≤ 100 x 109/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5x109/l
• Pleurální výpotek nebo ascites
• Dvourozměrně měřitelné onemocnění, s alespoň jednou uzlovou lézí ≥ 1,5 cm nebo jednou extranodální lézí o nejdelším průměru > 1 cm pomocí CT, PET/CT a/nebo MRI
• Objemná nemoc je definována jako větší průměr > 10 cm
• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN, pokud není v souladu s Gilbertovým (poměr mezi celkovým a přímým bilirubinem > 5)
• AST a ALT ≤ 3x horní hranice normálu (ULN)
• Alkalická fosfatáza < 2,5 ULN
• Clearance kreatininu >50 ml/min vypočtená podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce
• Krevní obraz nižší, pokud není postižen lymfom kostní dřeně
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x109/l

Všechny předměty musí:

• Uvědomte si, že studovaný lék může mít potenciální teratogenní riziko.
• Souhlasíte s tím, že se zdržíte darování krve během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Souhlaste, že nebudete sdílet studijní léky s jinou osobou.
• Souhlasíte s tím, že budete dodržovat všechny požadavky definované v Programu prevence těhotenství (viz Příloha 14.1) pro Plán prevence těhotenství CC-99282 pro subjekty v klinických studiích.
• Ženy musí souhlasit s tím, že se zdrží kojení během užívání CC-99282 a po dobu nejméně 6 měsíců a 2 týdnů po poslední dávce CC-99282
• Ženy ve fertilním věku (FCBP§) musí:
• Proveďte dva negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím před zahájením studijní terapie. Musí souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní terapie. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.
• Buď se zavázat ke skutečné abstinenci* od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno a zdroj zdokumentován), nebo souhlasit s užíváním a být schopen dodržovat dvě formy antikoncepce: jednu vysoce účinnou a jedno další účinné (bariérové) opatření antikoncepce bez přerušení 28 dní před zahájením IP, během studijní léčby (včetně přerušení dávkování) a po dobu 6 měsíců a 2 týdnů pro ženy a 3 měsíce a 2 týdny pro muže po poslední dávce CC-99282 a po dobu 12 měsíců po poslední dávce obinutuzumabu, podle toho, co je delší. Požadavky na antikoncepci jsou podrobně uvedeny v příloze 14.1.
• Muži musí:
• Dodržujte skutečnou abstinenci* (která musí být měsíčně revidována a zdroj musí být zdokumentován) nebo souhlasit s používáním kondomu (Příloha 14.1) během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 3 měsíců a 2 týdnů po poslední dávce CC-99282 nebo obinutuzumabu, podle toho, co je delší, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.
• Musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během studijní léčby, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 3 měsíců a 2 týdnů po poslední dávce CC-99282 nebo obinutuzumabu, podle toho, co je delší.
• Podepište dokument informovaného souhlasu, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Zkoušející je odpovědný za: zajištění toho, že pacient rozumí potenciálním rizikům a přínosům účasti ve studii; zajištění informovaného souhlasu ze strany každého pacienta, to zahrnuje získání příslušných podpisů a dat na dokumentu informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli postupů studie a před podáním studijní léčby; zodpovězení jakýchkoli otázek, které pacient může mít v průběhu studie, a včasné sdílení jakýchkoli nových informací, které mohou být relevantní pro pacientovu ochotu pokračovat ve studii. Subjekty podstoupí krátkou fyzickou zkoušku včetně krátké zkoušky k určení kognitivního přehledu. Nikdo bez schopnosti osobního souhlasu nebude zapsán. Pacienti mají schopnost lékařského rozhodování, pokud dokážou prokázat porozumění situaci, oceňování důsledků svého rozhodnutí a uvažování ve svém myšlenkovém procesu a pokud dokážou sdělit svá přání.

Rozhodnutí o nedostatečné rozhodovací schopnosti se provede po příslušném lékařském vyšetření, které dospěje k závěru, že je malá nebo žádná pravděpodobnost, že účastník znovu získá rozhodovací schopnost v přiměřené době.

§A FCBP je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

*Opravdová abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

Subjekty nebudou způsobilé pro tuto studii, pokud splní kterékoli z následujících kritérií:

• Známý aktivní lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění
• Jakákoli předchozí anamnéza jiné malignity kromě B-NHL, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 3 let a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy, s výjimkou:
• Adekvátně léčená lokalizovaná rakovina kůže bez známek onemocnění.
• Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění.
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru výzkumníka mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek lenalidomidu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Nekontrolovaný virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virus hepatitidy C nebo aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní významná infekce, včetně podezření nebo potvrzené infekce virem JC a SARS-CoV2
• Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidy B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno. Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty s anamnézou hepatitidy C, které dostaly antivirovou léčbu, jsou způsobilé, pokud je PCR negativní.
• Imunodeficience v anamnéze (s výjimkou hypogamaglobulinémie) nebo souběžná systémová imunosupresivní léčba (např. cyklosporin, takrolimus atd., nebo chronické podávání ekvivalentu glukokortikoidů > 10 mg/den prednisonu) do 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Vyžaduje chronickou léčbu silnými inhibitory CYP3A (seznam v tabulce 1). Pacienti mohou být způsobilí po vysazení pachatele a dostatečné vymývací době 7 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně, AV blokády typu II nebo blokády 3. stupně.
• QTcF ≥ 470 ms
• Aktivní krvácení nebo známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od vstupu do studie.
• Kojící nebo těhotné subjekty
• Podávání jakékoli zkoumané látky do 28 dnů od první dávky studovaného léčiva.
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok do 28 dnů nebo menší chirurgický zákrok do 3 dnů po první dávce studovaného léku.
• Pacienti užívající kortikosteroidy během posledních 4 týdnů, pokud nebyly podávány v dávce ekvivalentní < 10 mg/den prednisonu (během těchto 4 týdnů).
• Předpokládaná délka života < 6 měsíců
• Neuropatie > 1. stupeň
• Před vystavením CD20 mAb nebo IMiD, nezávisle na indikaci
• Pacienti, kteří mají potíže nebo nejsou schopni polykat perorální léky nebo mají onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci, které by omezovalo absorpci perorálních léků
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo mají současnou pneumonitidu.
• Známá anamnéza symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
• Známá anamnéza Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) nebo toxické epidermální nekrolýzy (TEN) nebo lékové vyrážky s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)