Badanie fazy 2 dotyczące obinutuzumabu i CC-99282 u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym o dużym obciążeniu nowotworem

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do badania:

• Histologicznie rozpoznany chłoniak grudkowy stopnia 1-3a
• Nie stosować wcześniej systemowego leczenia chłoniaka
• Choroba w stadium II, III lub IV
• Wiek ≥18 lat
• Stan sprawności ≤2 w skali ECOG
• Choroba o dużej masie nowotworowej w oparciu o kryteria GELF36
• Masa węzłowa lub pozawęzłowa (z wyjątkiem śledziony) o większej średnicy > 7 cm
• Co najmniej 3 miejsca węzłowe lub pozawęzłowe o średnicy ≥ 3 cm
• Obecność co najmniej jednego objawu B
• Gorączka (>38 ℃), nocne poty, utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Objawowa splenomegalia (lub rozmiar > 13 cm)
• Grożący ucisk lub zajęcie narządów (moczowodu, oczodołu, przewodu pokarmowego)
• Którakolwiek z poniższych cytopenii spowodowana zajęciem szpiku kostnego przez chłoniaka
• Hemoglobina ≤ 10 g/dL
• Płytki krwi ≤ 100 x 109/l
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1,5x109/l
• Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze
• Choroba mierzalna dwuwymiarowo, z co najmniej jedną zmianą węzłową ≥ 1,5 cm lub jedną zmianą pozawęzłową o najdłuższej średnicy > 1 cm za pomocą CT, PET/CT i/lub MRI
• Chorobę masową definiuje się jako większą średnicę > 10 cm
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 GGN, chyba że jest zgodna z Gilbertem (stosunek bilirubiny całkowitej do bezpośredniej > 5)
• AST i ALT ≤ 3x górna granica normy (GGN)
• Fosfataza alkaliczna < 2,5 GGN
• Klirens kreatyniny >50 ml/min obliczony według zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Liczba krwinek poniżej, jeśli nie występuje zajęcie chłoniaka szpiku kostnego
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5x109/l

Wszystkie przedmioty muszą:

• Należy mieć świadomość, że badany lek może wiązać się z potencjalnym ryzykiem teratogenności.
• Wyrażam zgodę na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas leczenia objętego badaniem, podczas przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Wyraź zgodę na niedzielenie się badanym lekiem z inną osobą.
• Wyrażam zgodę na przestrzeganie wszystkich wymagań określonych w Programie zapobiegania ciąży (patrz Załącznik 14.1) dla Planu zapobiegania ciąży CC-99282 dla uczestników badań klinicznych.
• Kobiety muszą zgodzić się na powstrzymanie się od karmienia piersią podczas przyjmowania CC-99282 oraz przez co najmniej 6 miesięcy i 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki CC-99282
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP§) muszą:
• Przed rozpoczęciem badanej terapii należy wykonać dwa negatywne testy ciążowe, potwierdzone przez badacza. Musi wyrazić zgodę na ciągłe wykonywanie testów ciążowych w trakcie badania i po zakończeniu terapii objętej badaniem. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję* od kontaktów heteroseksualnych.
• Zobowiąż się do prawdziwej abstynencji* od kontaktów heteroseksualnych (co należy sprawdzać co miesiąc i udokumentować w źródle) lub zgodzić się na stosowanie i być w stanie przestrzegać dwóch form antykoncepcji: jednej wysoce skutecznej i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) środka antykoncepcji bez przerwy 28 dni przed rozpoczęciem IP, w trakcie leczenia objętego badaniem (w tym przerwy w dawkowaniu) oraz przez 6 miesięcy i 2 tygodnie dla kobiet oraz 3 miesiące i 2 tygodnie dla mężczyzn po ostatniej dawce CC-99282 i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki obinutuzumabu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Wymogi dotyczące antykoncepcji szczegółowo opisano w Załączniku 14.1.
• Mężczyźni muszą:
• Zachowuj prawdziwą abstynencję* (którą należy sprawdzać co miesiąc i udokumentować źródło) lub zgodzić się na używanie prezerwatywy (Załącznik 14.1) podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w dawkowaniu i przez co najmniej 3 miesiące i 2 tygodnie od ostatniej dawki CC-99282 lub obinutuzumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, nawet jeśli pacjent przeszedł udaną wazektomię.
• Musi wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia podczas leczenia objętego badaniem, podczas przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 3 miesiące i 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki CC-99282 lub obinutuzumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Podpisać dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, oraz wyrażają chęć wzięcia udziału w badaniu.

Badacz jest odpowiedzialny za: upewnienie się, że pacjent rozumie potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z udziału w badaniu; zapewnienie, że każdy pacjent wyraził świadomą zgodę, co obejmuje uzyskanie odpowiednich podpisów i dat na dokumencie świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badania i przed podaniem badanego leczenia; odpowiadanie na wszelkie pytania pacjenta, jakie może mieć w trakcie badania i terminowe przekazywanie wszelkich nowych informacji, które mogą mieć znaczenie dla chęci pacjenta do kontynuowania udziału w badaniu. Uczestnicy zostaną poddani krótkiemu badaniu fizykalnemu, obejmującemu krótki egzamin mający na celu określenie oceny funkcji poznawczych. Nikt, kto nie jest w stanie osobiście wyrazić zgody, nie zostanie zapisany. Pacjenci mają zdolność do podejmowania decyzji medycznych, jeśli potrafią wykazać zrozumienie sytuacji, docenienie konsekwencji swojej decyzji i uzasadnienie w procesie myślowym oraz jeśli potrafią przekazać swoje życzenia.

Stwierdzenie braku zdolności do podejmowania decyzji następuje po przeprowadzeniu odpowiedniej oceny lekarskiej, która stwierdza, że ​​istnieje małe lub żadne prawdopodobieństwo odzyskania przez uczestnika zdolności do podejmowania decyzji w rozsądnym terminie.

§A FCBP to kobieta, która: 1) w pewnym momencie osiągnęła pierwszą pierwszą miesiączkę, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 3) nie była w naturalny sposób pomenopauzalna (brak miesiączki po leczeniu nowotworu nie wyklucza możliwości rozrodu) przez co najmniej przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

*Prawdziwa abstynencja jest akceptowalna, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy nie będą kwalifikować się do tego badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Znany aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych
• Jakikolwiek wcześniejszy nowotwór złośliwy inny niż B-NHL, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata i lekarz prowadzący uznał, że ryzyko nawrotu jest niskie, z wyjątkiem:
• Odpowiednio leczony miejscowy rak skóry bez objawów choroby.
• Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez cech choroby.
• Jakakolwiek zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja układu narządów, która w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek lenalidomidu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Niekontrolowany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), aktywny wirus zapalenia wątroby typu C, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna istotna infekcja, w tym podejrzenie lub potwierdzone zakażenie wirusem JC i SARS-CoV2
• Pacjenci z nieaktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B muszą przestrzegać profilaktyki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, jeśli nie ma przeciwwskazań. Status serologiczny wirusa zapalenia wątroby typu B lub C: u osób, które mają przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i które nie mają antygenu powierzchniowego, konieczne będzie wykonanie ujemnego wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby, które mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub wynik testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B, zostaną wykluczone. U osób, u których wykryto przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, należy uzyskać ujemny wynik PCR. Osoby, które uzyskają pozytywny wynik testu PCR na zapalenie wątroby typu C, zostaną wykluczone. Do badania kwalifikują się pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie, którzy otrzymali leczenie przeciwwirusowe, pod warunkiem, że wynik testu PCR jest ujemny.
• Niedobory odporności w wywiadzie (z wyjątkiem hipogammaglobulinemii) lub jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną, takrolimusem itp. lub przewlekłe podawanie odpowiednika glukokortykoidów >10 mg/dobę prednizonu) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Wymaga przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A (wykaz w tabeli 1). Pacjenci mogą się kwalifikować po odstawieniu leku przez sprawcę i po wystarczającym okresie wymywania wynoszącym 7 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy.
• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub dowolna choroba serca klasy 3 (umiarkowana) lub klasy 4 (ciężka) zgodnie z definicją klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, u których podczas badań przesiewowych wystąpiło kontrolowane, bezobjawowe migotanie przedsionków
• Istotne nieprawidłowości w badaniu przesiewowym elektrokardiogramu (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, blok AV typu II lub blok III stopnia.
• QTcF ≥ 470 ms
• Aktywne krwawienie lub znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania.
• Kobiety w okresie laktacji lub w ciąży
• Podanie dowolnego badanego środka w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni lub mniejszą operację w ciągu 3 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci przyjmujący kortykosteroidy w ciągu ostatnich 4 tygodni, chyba że podawano je w dawce odpowiadającej < 10 mg/dobę prednizonu (w ciągu tych 4 tygodni).
• Oczekiwana długość życia < 6 miesięcy
• Neuropatia > Stopień 1
• Wcześniejsza ekspozycja na mAb CD20 lub IMiD, niezależnie od wskazania
• Pacjenci, którzy mają trudności z połykaniem leków doustnych lub nie są w stanie ich połknąć lub cierpią na chorobę znacząco wpływającą na czynność przewodu pokarmowego, która ogranicza wchłanianie leków doustnych
• Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania steroidów lub u których występuje obecnie zapalenie płuc.
• Znana historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej
• Znana historia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej martwicy naskórka (TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)