Obinutuzumab 和 CC-99282 用于先前未经治疗的高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤患者的 2 期试验

纳入标准：

患者必须满足以下研究进入标准：

• 组织学诊断的滤泡性淋巴瘤 1-3a 级
• 既往未接受过淋巴瘤的全身治疗
• II、III 或 IV 期疾病
• 年龄≥18岁
• ECOG 量表上的体能状态 ≤2
• 基于 GELF 标准的高肿瘤负荷疾病36
• 结节或结外（脾除外）肿块的大直径 > 7 cm
• 至少 3 个结节或结外部位直径 ≥ 3 cm
• 存在至少一种 B 症状
• 发烧（>38℃）、盗汗、过去6个月体重减轻>10%
• 有症状的脾肿大（或尺寸>13cm）
• 即将发生的器官受压或受累（输尿管、眼眶、胃肠道）
• 因淋巴瘤累及骨髓而出现下列任何血细胞减少症
• 血红蛋白≤10克/分升
• 血小板 ≤ 100 x 109/L
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) < 1.5x109/L
• 胸腔积液或腹水
• 通过 CT、PET/CT 和/或 MRI 进行二维可测量的疾病，至少有一个结节病灶≥ 1.5 cm 或一个结外病灶最长直径 > 1 cm
• 大块病的定义是其较大直径 > 10 厘米
• 患者必须具有足够的器官和骨髓功能，如下定义：
• 总胆红素 ≤ 1.5 ULN，除非与 Gilbert 一致（总胆红素与直接胆红素之间的比率 > 5）
• AST 和 ALT ≤ 3 倍正常上限 (ULN)
• 碱性磷酸酶 < 2.5 ULN
• 肌酐清除率 >50 ml/min，采用修正的 Cockcroft-Gault 公式计算
• 如果没有骨髓淋巴瘤参与，血细胞计数低于
• 血红蛋白≥8克/分升
• 血小板 ≥ 75 x 109/L
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5x109/L

所有科目必须：

• 了解研究药物可能具有潜在的致畸风险。
• 同意在接受研究治疗期间、给药中断期间以及最后一次接受研究治疗后至少 28 天内不献血。
• 同意不与他人分享研究药物。
• 同意遵守 CC-99282 临床试验受试者怀孕预防计划中规定的所有要求（参见附录 14.1）。
• 女性必须同意在服用 CC-99282 期间以及最后一次服用 CC-99282 后至少 6 个月零 2 周内停止母乳喂养
• 有生育能力的女性 (FCBP§) 必须：
• 在开始研究治疗之前，经研究者验证两次妊娠测试呈阴性。 她必须同意在研究过程中以及研究治疗结束后进行持续妊娠测试。 即使对象真正禁欲*异性接触，这也适用。
• 要么承诺真正戒除*异性接触（必须每月进行审查并记录来源），要么同意使用并能够遵守两种形式的避孕措施：一种是高度有效的，另一种是额外有效的（屏障）措施开始 IP 前 28 天、研究治疗期间（包括剂量中断）以及最后一次服用 CC-99282 后 12 个月（女性 6 个月零 2 周，男性 3 个月零 2 周）不间断避孕最后一次服用 obinutuzumab 后，以较长者为准。 避孕要求详见附录 14.1。
• 男性受试者必须：
• 实行真正的禁欲*（必须每月审查并记录来源）或同意在参与研究期间、剂量中断期间和与怀孕女性或育龄女性发生性接触时使用安全套（附录 14.1）在最后一剂 CC-99282 或 obinutuzumab 后至少 3 个月零 2 周（以较长者为准），即使他已经成功进行了输精管结扎术。
• 必须同意在接受研究治疗期间、剂量中断期间以及最后一次服用 CC-99282 或 obinutuzumab 后至少 3 个月和 2 周内（以较长者为准）不捐献精子。
• 签署知情同意文件，表明他们了解研究的目的和所需的程序，包括生物标志物，并愿意参与研究。

研究者负责： 确保患者了解参与研究的潜在风险和益处；确保每位患者均给予知情同意，这包括在进行任何研究程序之前和进行研究治疗之前获得知情同意文件上的适当签名和日期；回答患者在整个研究过程中可能提出的任何问题，并及时分享可能与患者继续参加试验的意愿相关的任何新信息。 受试者将接受简短的身体检查，包括确定认知审查的简短检查。 没有个人同意能力的人不会被登记。 如果患者能够表现出对情况的理解、对自己决定的后果的认识、在思维过程中进行推理以及能够表达自己的意愿，那么他们就具有医疗决策能力。

缺乏决策能力的确定应在适当的医学评估后做出，该评估得出的结论是参与者在合理的时间内恢复决策能力的可能性很小或根本没有。

§A FCBP 是指符合以下条件的女性：1) 在某个时间点已初潮，2) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 3) 尚未自然绝经（癌症治疗后闭经并不排除生育能力）至少至少连续 24 个月（即，在之前连续 24 个月的任何时间有过月经）。

*当符合受试者偏好和惯常的生活方式时，真正的禁欲是可以接受的。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法）和停药不是可接受的避孕方法。

排除标准：

如果受试者符合以下任何条件，则他们将没有资格参加本研究：

• 已知活动性中枢神经系统淋巴瘤或软脑膜疾病
• 除 B-NHL 外，有任何其他恶性肿瘤病史，除非患者已无疾病 ≥ 3 年且治疗医生认为复发风险较低，但以下情况除外：
• 局部皮肤癌经过充分治疗，没有疾病证据。
• 宫颈原位癌经过充分治疗，没有疾病证据。
• 研究者认为任何危及生命的疾病、健康状况或器官系统功能障碍可能会危及受试者的安全，干扰来那度胺胶囊的吸收或代谢，或使研究结果面临过度风险
• 不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、或活动性丙型肝炎病毒、或活动性乙型肝炎病毒感染、或任何不受控制的活动性重大感染，包括疑似或确诊的 JC 病毒感染和 SARS-CoV2
• 除非有禁忌症，非活动性乙型肝炎感染患者必须坚持乙型肝炎再激活预防。 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且表面抗原阴性的受试者需要进行聚合酶链反应（PCR）阴性。 乙型肝炎表面抗原（HbsAg）阳性或乙型肝炎 PCR 阳性者将被排除。 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要 PCR 结果为阴性。 丙型肝炎 PCR 阳性的人将被排除在外。 只要 PCR 呈阴性，有丙型肝炎病史并接受抗病毒治疗的受试者就有资格。
• 首次服用研究药物后 28 天内有免疫缺陷病史（低丙种球蛋白血症除外）或同时接受全身免疫抑制剂治疗（例如环孢素、他克莫司等，或长期服用相当于 >10mg/天强的松的糖皮质激素）
• 需要使用强效 CYP3A 抑制剂进行长期治疗（表 1 中列出）。 在停止使用肇事者并经过 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）的足够清洗期后，患者即可符合资格。
• 临床上显着的心血管疾病，例如筛查后 6 个月内不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级（中度）或 4 级（重度）心脏病。 在筛查期间患有受控、无症状心房颤动的受试者可以参加研究
• 筛查心电图 (ECG) 明显异常，包括左束支传导阻滞、二度房室 (AV) 传导阻滞、II 型 AV 传导阻滞或三度传导阻滞。
• QTcF ≥ 470 毫秒
• 活动性出血或已知的出血素质（例如冯维勒布兰德病）或血友病
• 进入研究前 6 个月内有中风或颅内出血病史。
• 进入研究后 4 周内接种减毒活疫苗。
• 哺乳或怀孕受试者
• 在首次服用研究药物后 28 天内给予任何研究药物。
• 首次服用研究药物后 28 天内接受过大手术或 3 天内接受过小手术的患者。
• 在过去 4 周内服用皮质类固醇的患者，除非剂量相当于 < 10 mg/天泼尼松（在这 4 周内）。
• 预期寿命 < 6 个月
• 神经病变 > 1 级
• 既往接触过 CD20 mAb 或 IMiD，与适应症无关
• 口服药物有吞咽困难或无法吞咽，或患有严重影响胃肠功能而限制口服药物吸收的疾病的患者
• 患有活动性自身免疫性疾病且在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的患者。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
• 有需要类固醇的（非传染性）肺炎病史或当前患有肺炎的患者。
• 已知有症状的深静脉血栓或肺栓塞病史
• 史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS) 或中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 或伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹 (DRESS) 的已知病史