Phase-2-Studie mit Obinutuzumab und CC-99282 für Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom mit hoher Tumorlast

Einschlusskriterien:

Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Studienaufnahme erfüllen:

• Histologisch diagnostiziertes follikuläres Lymphom Grad 1–3a
• Keine vorherige systemische Behandlung des Lymphoms erhalten
• Erkrankung im Stadium II, III oder IV
• Alter ≥18 Jahre
• Leistungsstatus ≤2 auf der ECOG-Skala
• Erkrankung mit hoher Tumorlast basierend auf GELF-Kriterien36
• Eine nodale oder extranodale (außer Milz) Raumforderung mit einem größeren Durchmesser von > 7 cm
• Mindestens 3 Knoten- oder Extranodalstellen mit einem Durchmesser von ≥ 3 cm
• Vorliegen mindestens eines B-Symptoms
• Fieber (>38 ℃), Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10 % in den letzten 6 Monaten
• Symptomatische Splenomegalie (oder Größe > 13 cm)
• Drohende Organkompression oder -beteiligung (Ureter, Orbital, Magen-Darm-Trakt)
• Eine der folgenden Zytopenien aufgrund einer Knochenmarkbeteiligung eines Lymphoms
• Hämoglobin ≤ 10 g/dl
• Blutplättchen ≤ 100 x 109/L
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5x109/L
• Pleuraerguss oder Aszites
• Zweidimensional messbare Erkrankung mit mindestens einer nodalen Läsion ≥ 1,5 cm oder einer extranodalen Läsion > 1 cm im längsten Durchmesser mittels CT, PET/CT und/oder MRT
• Eine sperrige Erkrankung wird als größerer Durchmesser von > 10 cm definiert
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN, sofern nicht mit Gilbert vereinbar (Verhältnis zwischen Gesamt- und Direktbilirubin > 5)
• AST und ALT ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alkalische Phosphatase < 2,5 ULN
• Kreatinin-Clearance >50 ml/min, berechnet nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Formel
• Blutwerte unten, wenn kein Knochenmarkslymphom beteiligt ist
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl
• Blutplättchen ≥ 75 x 109/L
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5x109/L

Alle Fächer müssen:

• Seien Sie sich darüber im Klaren, dass das Studienmedikament ein potenzielles teratogenes Risiko bergen könnte.
• Stimmen Sie zu, während der Studienbehandlung, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• Stimmen Sie zu, die Studienmedikation nicht mit einer anderen Person zu teilen.
• Stimmen Sie zu, alle im Schwangerschaftsverhütungsprogramm (siehe Anhang 14.1) für den Schwangerschaftsverhütungsplan CC-99282 für Probanden in klinischen Studien definierten Anforderungen zu befolgen.
• Frauen müssen zustimmen, während der Einnahme von CC-99282 und für mindestens 6 Monate und 2 Wochen nach der letzten Dosis von CC-99282 auf das Stillen zu verzichten
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP§) müssen:
• Lassen Sie vor Beginn der Studientherapie zwei vom Prüfarzt bestätigte negative Schwangerschaftstests durchführen. Sie muss den laufenden Schwangerschaftstests während der Studiendauer und nach Abschluss der Studientherapie zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten praktiziert.
• Entweder verpflichten Sie sich zu einer echten Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft und die Quelle dokumentiert werden muss) oder Sie stimmen der Anwendung und Einhaltung von zwei Formen der Empfängnisverhütung zu: einer hochwirksamen und einer zusätzlich wirksamen (Barriere-)Maßnahme der Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung 28 Tage vor Beginn der IP, während der Studienbehandlung (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 6 Monate und 2 Wochen für Frauen und 3 Monate und 2 Wochen für Männer nach der letzten Dosis von CC-99282 und für 12 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Anforderungen an die Empfängnisverhütung sind in Anhang 14.1 aufgeführt.
• Männliche Probanden müssen:
• Praktizieren Sie echte Abstinenz* (die monatlich überprüft und die Quelle dokumentiert werden muss) oder stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms zu (Anhang 14.1) bei sexuellem Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 3 Monate und 2 Wochen nach der letzten Dosis von CC-99282 oder Obinutuzumab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, auch wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.
• Muss zustimmen, während der Studienbehandlung, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 3 Monate und 2 Wochen nach der letzten Dosis von CC-99282 oder Obinutuzumab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, keine Spermien zu spenden.
• Unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Der Prüfer ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass der Patient die potenziellen Risiken und Vorteile einer Teilnahme an der Studie versteht; Sicherstellen, dass jeder Patient seine Einwilligung nach Aufklärung erteilt; dazu gehört auch das Einholen der entsprechenden Unterschriften und Daten auf dem Dokument zur Einwilligung nach Aufklärung vor der Durchführung etwaiger Studienverfahren und vor der Verabreichung der Studienbehandlung; Beantwortung aller Fragen, die der Patient während der Studie haben könnte, und zeitnahe Weitergabe aller neuen Informationen, die für die Bereitschaft des Patienten, seinen oder ihren Teilnehmer an der Studie fortzusetzen, relevant sein könnten. Die Probanden werden einer kurzen körperlichen Untersuchung unterzogen, einschließlich einer kurzen Untersuchung zur Feststellung der kognitiven Überprüfung. Es wird niemand angemeldet, der nicht persönlich einwilligungsfähig ist. Patienten verfügen über medizinische Entscheidungsfähigkeit, wenn sie Verständnis für die Situation, Verständnis für die Konsequenzen ihrer Entscheidung und Argumentation in ihrem Denkprozess zeigen und wenn sie ihre Wünsche mitteilen können.

Die Feststellung mangelnder Entscheidungsfähigkeit erfolgt nach einer angemessenen medizinischen Untersuchung, die zu dem Schluss kommt, dass nur eine geringe oder keine Wahrscheinlichkeit besteht, dass der Teilnehmer in einem angemessenen Zeitraum seine Entscheidungsfähigkeit wiedererlangen wird.

§Eine FCBP ist eine Frau, die: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt die gebärfähige Fähigkeit nicht aus). mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).

*Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

Probanden sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Bekanntes aktives Lymphom des zentralen Nervensystems oder leptomeningeale Erkrankung
• Jegliche Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer B-NHL, es sei denn, der Patient war seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei und der behandelnde Arzt schätzte das Risiko eines erneuten Auftretens als gering ein, mit Ausnahme von:
• Angemessen behandelter lokalisierter Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Lenalidomid-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte
• Unkontrolliertes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis-C-Virus- oder aktive Hepatitis-B-Virusinfektion oder jede unkontrollierte aktive signifikante Infektion, einschließlich vermuteter oder bestätigter JC-Virusinfektion und SARS-CoV2
• Patienten mit inaktiver Hepatitis-B-Infektion müssen die Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe einhalten, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Serologischer Hepatitis-B- oder C-Status: Personen, die positiv auf den Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, müssen eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, muss ein negatives PCR-Ergebnis vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Personen mit einer Vorgeschichte von Hepatitis C, die eine antivirale Behandlung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, solange die PCR negativ ist.
• Vorgeschichte einer Immunschwäche (mit Ausnahme von Hypogammaglobulinämie) oder gleichzeitiger systemischer Immunsuppressivumtherapie (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung eines Glukokortikoidäquivalents von > 10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Erfordert eine chronische Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren (Liste in Tabelle 1). Patienten können nach Absetzen des Täters und einer ausreichenden Auswaschphase von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, anspruchsberechtigt sein.
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden
• Signifikante Anomalien im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich Linksschenkelblock, AV-Block 2. Grades, AV-Block Typ II oder Block 3. Grades.
• QTcF ≥ 470 ms
• Aktive Blutung oder bekannte Blutungsdiathese (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
• Innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen geimpft.
• Stillende oder schwangere Personen
• Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen einer größeren Operation oder innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einer kleineren Operation unterzogen haben.
• Patienten, die in den letzten 4 Wochen Kortikosteroide eingenommen haben, sofern diese nicht in einer Dosis verabreicht wurden, die < 10 mg/Tag Prednison entspricht (über diese 4 Wochen).
• Lebenserwartung < 6 Monate
• Neuropathie > Grad 1
• Vorherige Exposition gegenüber CD20-mAb oder IMiDs, unabhängig von der Indikation
• Patienten, die Schwierigkeiten mit oralen Medikamenten haben oder diese nicht schlucken können oder an einer Erkrankung leiden, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis.
• Bekannte Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie
• Bekannte Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)