Imagerie et marqueurs biologiques pour la prédiction et l'identification de la pseudoprogression du glioblastome : une étude prospective.

Raisonnement

Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive maligne du système nerveux central la plus courante, caractérisée par un pronostic extrêmement sévère avec une survie médiane de 14 à 16 mois à compter du diagnostic. Les patients atteints de gliomes de haut grade sont traités par une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie au témozolomide. À ce jour, l’efficacité du traitement est évaluée par IRM qui montre une progression radiologique précoce chez jusqu’à 50 % de tous les patients. Il est important de noter que les signes de progression tumorale sur les images IRM peuvent en fait représenter une pseudo-progression dans jusqu'à 64 % des cas, ce qui signifie que dans les 6 mois suivant la fin de la radiothérapie, 20 à 30 % des patients présentent une augmentation du contraste qui se résorbe sans changement lors des examens IRM ultérieurs. dans le traitement. La pseudoprogression est un phénomène probablement lié à l'inflammation et à la perturbation de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​provoquée par les radiations et par le traitement concomitant au témozolomide. Étant une conséquence auto-résolvante du traitement plutôt qu'un signe de croissance tumorale, la confusion entre une pseudo-progression et une progression réelle conduit à un arrêt prématuré du traitement et à une évaluation inappropriée de la survie sans progression et du taux de réponse dans les essais cliniques, altérant la pratique clinique.

Par conséquent, la différenciation entre la pseudo-progression et la véritable progression constitue à la fois un défi dans l’activité clinique quotidienne et un problème pertinent dans les essais cliniques et la recherche.

Cependant, une limitation majeure au développement et à l’évaluation de l’efficacité des thérapies actuelles et nouvelles dans le traitement des tumeurs cérébrales, tant au niveau préclinique que clinique, est le manque de critères d’évaluation fiables.

Une combinaison de méthodes d'imagerie avancées, IRM et TEP, avec des techniques innovantes d'investigation de la biologie spécifique du cancer permettra une caractérisation holistique de la tumeur sous de multiples aspects cruciaux pour permettre une approche diagnostique et thérapeutique personnalisée.

Objectif

L'objectif principal du projet est le développement et la validation de marqueurs d'imagerie, d'IRM et de TEP, de biomarqueurs plasmatiques et/ou de marqueurs cellulaires qui pourraient aider les cliniciens et les chercheurs à différencier la pseudo-progression de la véritable progression tumorale dans les activités cliniques de routine et les essais cliniques chez les patients affectés. par GBM.

Principaux critères d'évaluation de l'essai

Le critère d'évaluation principal de l'étude est l'élaboration de modèles prédictifs (évaluation de la spécificité et de la sensibilité) utilisant des biomarqueurs avancés d'imagerie, la TEP et l'IRM, des marqueurs sériques biologiques et des fabricants dérivés de cellules cancéreuses pour différencier la pseudo-progression tumorale ou la progression réelle chez les patients atteints de GBM qui ont bénéficié d'un protocole thérapeutique selon les indications des médecins traitants (Stupp ou RT hypofractionnée).

Critères secondaires de l'essai

Nous visons à établir un modèle murin in vivo de pseudoprogression par transplantation orthotopique de GSC dérivées de trente-cinq patients soumis à un traitement ultérieur par irradiation et administration de témozolomide.

Conception d'essai

Il s'agit d'un essai clinique interventionnel prospectif pilote utilisant un nouveau marqueur radiométabolique TEP 18F-GE-180 (AxMP) et une IRM avec des séquences avancées sans modification du traitement standard et des procédures de diagnostic supplémentaires qui ne posent qu'un risque supplémentaire minimal. ou un fardeau pour les sujets par rapport à la pratique clinique normale. L'essai recrutera 75 patients en 42 mois et se terminera dans 60 mois.

Population d'essai

L'essai recrutera de manière prospective 75 patients atteints d'un glioblastome de type sauvage du gène de l'isocitrate déshydrogénase (IDH), âgés de plus de 18 ans, qui subiront un traitement de soins standard.

Interventions

Avant la chirurgie et commencer le traitement standard par RT et chimiothérapie, tous les sujets subiront une IRM de base et une imagerie TEP 18F-GE-180, ainsi qu'un prélèvement sanguin pour l'évaluation des biomarqueurs plasmatiques de l'inflammation, des microvésicules circulantes et de l'ARN. Des examens IRM seront ensuite réalisés selon la pratique standard de soins tous les 3 mois et en cas de détérioration clinique suggérant une éventuelle récidive/progression de la maladie. Un deuxième PET-scan ainsi qu'un prélèvement d'échantillons de plasma seront effectués uniquement en cas de preuve par IRM d'une progression tumorale suspectée ou d'une pseudo-progression. En cas de preuve par IRM d'une augmentation de la taille de la tumeur (soit une véritable progression tumorale suspectée, soit une pseudo-progression), comme pour la norme de soins, le comité multidisciplinaire institutionnel des tumeurs cérébrales (composé de neurochirurgiens, neuro-oncologues, neuroradiologues, radiothérapeutes) discutera de chaque patient. pour déterminer l'indication clinique et la faisabilité d'une deuxième intervention chirurgicale. Chez les patients chez qui une deuxième intervention chirurgicale n'est pas indiquée, une biopsie stéréotaxique sera envisagée si cela est réalisable, sûr et cliniquement utile. Si une biopsie stéréotaxique n'est pas réalisable et sûre, un suivi de 3 mois sera prévu avant un changement de traitement. Lorsqu'elle est disponible, la pathologie sera considérée comme l'étalon-or pour différencier la pseudo-progression de la véritable progression tumorale. Dans tous les autres sujets, les données de suivi et de survie globale seront évaluées pour cette différenciation. Chez tous les sujets, les données de survie globale seront également enregistrées à des fins d'analyses statistiques.

Les cellules souches cancéreuses/CSC) seront collectées auprès de 35 patients et les cellules souches hématopoïétiques (CSH) de 10 patients pour la création d'un modèle murin vitro et in vivo.

Considérations éthiques liées à l'essai clinique, y compris le bénéfice attendu pour le sujet individuel ou le groupe de patients représenté par les sujets de l'essai ainsi que la nature et l'étendue du fardeau et des risques. Cet essai sera mené conformément au protocole, la version actuelle de la Déclaration d'Helsinki et les lignes directrices de la Conférence internationale sur l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques ainsi que les exigences juridiques et réglementaires internationales et nationales.

Tous les participants à l'étude recevront les normes de soins pour GBM. Les procédures de diagnostic complémentaires (PET scan avec un nouveau traceur et IRM scanner 3 Tesla haute résolution) n'entraînent pas de risques particuliers pour le patient. À chaque instant (au moins avant la chirurgie, avant la RT et en cas de pseudoprogression) des échantillons de sang supplémentaires pour la détermination des marqueurs de l'inflammation et l'isolement des microvésicules circulantes et de l'ARN seront prélevés sur les patients. Les cellules souches du glioblastome seront isolées de la masse tumorale excisée lors de la chirurgie du glioblastome chez 35 patients ; les cellules souches hématopoïétiques seront obtenues auprès de 10 patients consentants au moment de la chirurgie par aspiration de 30 à 40 ml de moelle osseuse des crêtes iliaques, selon la pratique clinique standard. La biopsie étant réalisée sous anesthésie générale, le patient ne devrait pas ressentir d’inconfort.

Aucun bénéfice n’est attendu pour le patient individuel, mais les résultats de l’étude pourraient apporter des avancées importantes pour le traitement des futurs patients.