Kuvantaminen ja biologiset merkit glioblastooman pseudoprogression ennustamiseen ja tunnistamiseen: tulevaisuudentutkimus.

Perustelut

Glioblastooma (GBM) on yleisin keskushermoston pahanlaatuinen primaarinen kasvain, jolle on ominaista erittäin vaikea ennuste ja keskimääräinen eloonjäämisaika 14-16 kuukautta diagnoosista. Potilaita, joilla on korkea-asteinen gliooma, hoidetaan sädehoidon ja temotsolomidikemoterapian yhdistelmällä. Tähän mennessä hoidon tehoa on arvioitu MRI:llä, joka osoittaa varhaista radiologista etenemistä jopa 50 %:lla kaikista potilaista. Tärkeää on, että kasvaimen etenemisen merkit MRI-kuvissa voivat itse asiassa edustaa pseudoprogressiota jopa 64 %:ssa tapauksista, mikä tarkoittaa, että kuuden kuukauden sisällä sädehoidon päättymisestä 20–30 %:lla potilaista on lisääntynyt kontrasti, joka häviää myöhemmissä magneettikuvauksissa ilman muutoksia. hoidossa. Pseudoprogressio on ilmiö, joka liittyy todennäköisesti säteilyn ja samanaikaisen temotsolomidihoidon aiheuttamaan tulehdukseen ja veri-aivoesteen (BBB) ​​hajoamiseen. Koska pseudoprogression sekoittaminen todelliseen etenemiseen on pikemminkin hoidon itseratkaiseva seuraus, kuin merkki kasvaimen kasvusta, se johtaa hoidon ennenaikaiseen keskeyttämiseen ja etenemisvapaan eloonjäämisen ja vasteen epäasianmukaiseen arviointiin kliinisissä tutkimuksissa, jotka heikentävät kliinistä käytäntöä.

Siksi pseudoprogression erottaminen todellisesta etenemisestä on sekä haaste jokapäiväisessä kliinisessä toiminnassa että relevantti ongelma kliinisissä kokeissa ja tutkimuksessa.

Suurin rajoitus nykyisten ja uusien hoitomuotojen kehittämiselle ja tehokkuuden arvioinnille aivokasvainten asettamisessa sekä prekliinisellä että kliinisellä tasolla on kuitenkin luotettavien tutkimuspäätepisteiden puute.

Kehittyneiden kuvantamismenetelmien, MRI:n ja PET:n, yhdistelmä syöpäspesifistä biologiaa tutkivien innovatiivisten tekniikoiden kanssa mahdollistaa kasvaimen kokonaisvaltaisen karakterisoinnin useista näkökohdista, jotka ovat ratkaisevia yksilöllisen diagnostisen ja terapeuttisen lähestymistavan mahdollistamiseksi.

Tavoite

Hankkeen päätavoitteena on kehittää ja validoida kuvantamismarkkereita, MRI- ja PET-, plasman biomarkkereita ja/tai solumarkkereita, jotka voisivat auttaa kliinikoita ja tutkijoita erottamaan pseudoprogression todellisesta kasvaimen etenemisestä rutiininomaisissa kliinisissä toimissa ja kliinisissä kokeissa potilailla, joilla on vaikutus. kirjoittanut GBM.

Tärkeimmät kokeilun päätepisteet

Tutkimuksen ensisijainen päätepiste on ennustavien mallien kehittäminen (spesifisyyden ja herkkyyden arviointi) käyttämällä kuvantamista kehittyneitä biomarkkereita, PET- ja MRI-kuvauksia, biologisia seerumimarkkereita ja syöpäsoluista peräisin olevia tekijöitä kasvaimen pseudoprogression tai todellisen etenemisen erottamiseksi GBM-potilailla. suoritettiin terapeuttinen protokolla hoitavan lääkärin indikaatioiden mukaisesti (Stupp tai hypofraktioitu RT).

Toissijaisen kokeilun päätepisteet

Pyrimme luomaan pseudoprogression pseudoprogression in vivo hiiren mallin 35 potilaasta peräisin olevien GSC:iden ortotooppisella siirrolla, joille on suoritettu myöhemmin säteilytys ja temotsolomidin antaminen.

Kokeilusuunnittelu

Tämä on prospektiivinen kliininen interventiotutkimus, jossa käytetään uutta 18F-GE-180 PET radiometabolista markkeria (AxMP) ja MRI:tä edistyneillä sekvensseillä ilman muutoksia hoitotavan standardiin ja diagnostisiin lisätoimenpiteisiin, jotka eivät aiheuta enempää kuin minimaalista lisäriskiä. tai taakka koehenkilöille verrattuna normaaliin kliiniseen käytäntöön. Tutkimukseen otetaan mukaan 75 potilasta 42 kuukaudessa ja se päättyy 60 kuukauden kuluttua.

Kokeilupopulaatio

Kokeeseen otetaan 75 potilasta, joilla on isositraattidehydrogenaasigeenin (IDH) villityyppinen glioblastooma ja jotka ovat yli 18-vuotiaita ja jotka saavat tavanomaista hoitoa.

Interventiot

Ennen leikkausta ja tavanomaisen RT- ja kemoterapiahoidon aloittamista kaikille koehenkilöille tehdään lähtötilanteen MRI- ja 18F-GE-180 PET-kuvantaminen sekä veren otto plasman tulehduksen biomarkkerien, kiertävien mikrovesikkelien ja RNA:n arvioimiseksi. MRI-tutkimukset suoritetaan sitten normaalin hoitokäytännön mukaisesti 3 kuukauden välein ja jos kliininen heikkeneminen viittaa mahdolliseen taudin uusiutumiseen/etenemiseen. Toinen PET-skannaus ja plasmanäytteiden kerääminen suoritetaan vain, jos MRI-näytössä on joko epäiltyä kasvaimen etenemistä tai pseudoprogressiota. Jos magneettikuvauksessa on näyttöä kasvaimen koon suurenemisesta (joko epäillään todellista kasvaimen etenemistä tai pseudoprogressiota), kuten tavallisessa hoidossa, institutionaalinen monitieteinen aivokasvainlautakunta (joka koostuu neurokirurgeista, neuroonkologeista, neuroradiologeista ja sädeterapeuteista) keskustelee jokaisesta potilaasta. kliinisen indikaation ja toisen leikkauksen toteutettavuuden määrittämiseksi. Niille potilaille, joille toinen leikkaus ei ole aiheellista, stereotaktista biopsiaa harkitaan, jos se on mahdollista, turvallista ja kliinisesti hyödyllistä. Jos stereotaktinen biopsia ei ole mahdollista ja turvallinen, suunnitellaan 3 kuukauden seuranta ennen hoidon muutosta. Kun patologia on saatavilla, sitä pidetään kultaisena standardina pseudoprogression erottamiselle todellisesta kasvaimen etenemisestä. Kaikilla muilla koehenkilöillä seuranta- ja kokonaiseloonjäämistiedot arvioidaan tämän erottamisen kannalta. Kaikista koehenkilöistä kirjataan myös kokonaiseloonjäämistiedot tilastollisia analyyseja varten.

Cancer Stem Cells /CSC) kerätään 35 potilaalta ja hematopoieettisia kantasoluja (HSC) 10 potilaalta a vitro ja in vivo hiiren mallin luomiseksi.

Kliiniseen tutkimukseen liittyvät eettiset näkökohdat, mukaan lukien odotettu hyöty yksittäiselle koehenkilölle tai tutkimushenkilöiden edustamalle potilasryhmälle sekä rasitteen ja riskien luonne ja laajuus Tämä tutkimus suoritetaan protokollan, nykyisen version mukaisesti. Helsingin julistuksen ja kansainvälisen harmonisointikonferenssin hyvän kliinisen käytännön ohjeistuksen sekä kansainväliset ja kansalliset lait ja säädökset.

Kaikki tutkimukseen osallistujat saavat GBM:n hoitostandardit. Diagnostiset lisätoimenpiteet (PET-skannaus uudella merkkiaineella ja korkearesoluutioinen 3 Tesla-skannerin MRI) eivät aiheuta erityisiä riskejä potilaalle. Joka ajankohtana (vähintään ennen leikkausta, ennen RT:tä ja pseudoprogression sattuessa) potilailta kerätään lisää verinäytteitä tulehduksen merkkiaineiden määrittämistä ja kiertävien mikrovesikkelien ja RNA:n eristämiseksi. Glioblastooman kantasolut eristetään 35 potilaan glioblastoomaleikkauksen aikana leikatusta kasvainmassasta; hematopoieettiset kantasolut saadaan 10 suostumusta potilaalta leikkauksen aikana aspiroimalla 30-40 ml luuydintä suoliluun harjoista normaalin kliinisen käytännön mukaisesti. Koska biopsia tehdään yleisanestesiassa, potilas ei saa kokea epämukavuutta.

Yksittäiselle potilaalle ei ole odotettavissa hyötyjä, mutta tutkimustulokset voivat tarjota merkittäviä edistysaskeleita tulevien potilaiden hoidossa.