Imaging e marcatori biologici per la previsione e l'identificazione della pseudoprogressione del glioblastoma: uno studio prospettico.

Fondamento logico

Il glioblastoma (GBM) è il tumore primitivo maligno più comune del sistema nervoso centrale caratterizzato da una prognosi estremamente severa con una sopravvivenza mediana di 14-16 mesi dalla diagnosi. I pazienti affetti da gliomi ad alto grado vengono trattati con una combinazione di radioterapia e chemioterapia con temozolomide. Ad oggi, l’efficacia del trattamento viene valutata mediante risonanza magnetica che mostra evidenza di progressione radiologica precoce in circa il 50% di tutti i pazienti. È importante sottolineare che i segni di progressione del tumore sulle immagini MRI possono effettivamente rappresentare una pseudoprogressione fino al 64% dei casi, il che significa che entro 6 mesi dalla fine del trattamento con radiazioni il 20-30% dei pazienti mostra un aumento del contrasto che si risolve senza modifiche nelle successive scansioni MRI. nel trattamento. La pseudoprogressione è un fenomeno probabilmente correlato all’infiammazione e alla rottura della barriera ematoencefalica (BBB) ​​causata dalle radiazioni e dal concomitante trattamento con temozolomide. Essendo una conseguenza auto-risolutiva della terapia piuttosto che un segno di crescita del tumore, confondere la pseudoprogressione con la progressione reale porta all’interruzione prematura della terapia e a una valutazione inappropriata della sopravvivenza libera da progressione e del tasso di risposta negli studi clinici, compromettendo la pratica clinica.

Pertanto, la differenziazione della pseudoprogressione dalla vera progressione è sia una sfida nell’attività clinica quotidiana sia un problema rilevante negli studi clinici e nella ricerca.

Tuttavia, una delle principali limitazioni allo sviluppo e alla valutazione dell’efficacia delle terapie attuali e nuove nel contesto dei tumori cerebrali, sia a livello preclinico che clinico, è la mancanza di endpoint sperimentali affidabili.

Una combinazione di metodi di imaging avanzati, MRI e PET, con tecniche innovative che studiano la biologia specifica del cancro consentirà una caratterizzazione olistica del tumore da molteplici aspetti cruciali per consentire un approccio diagnostico e terapeutico personalizzato.

Obbiettivo

L'obiettivo principale del progetto è lo sviluppo e la validazione di marcatori di imaging, MRI e PET, biomarcatori plasmatici e/o marcatori cellulari che potrebbero supportare medici e ricercatori nel differenziare la pseudoprogressione dalla vera progressione del tumore nelle attività cliniche di routine e negli studi clinici nei pazienti affetti a cura di GBM.

Principali endpoint dello studio

L'endpoint primario dello studio è l'elaborazione di modelli predittivi (valutazione della specificità e della sensibilità) utilizzando biomarcatori avanzati di imaging, PET e MRI, marcatori sierici biologici e produttori derivati ​​da cellule tumorali per differenziare la pseudoprogressione del tumore o la progressione reale nei pazienti affetti da GBM che sono stati sottoposti a protocollo terapeutico secondo le indicazioni dei medici curanti (Stupp o RT ipofrazionata).

Endpoint secondari dello studio

Ci proponiamo di stabilire un modello murino in vivo di pseudoprogressione mediante trapianto ortotopico di GSC derivate da trentacinque pazienti sottoposti a successivo trattamento con irradiazione e somministrazione di temozolomide.

Progettazione di prova

Si tratta di uno studio clinico interventistico prospettico pilota che utilizza un nuovo marcatore radiometabolico (AxMP) PET 18F-GE-180 e MRI con sequenze avanzate senza modifica del trattamento standard e procedure diagnostiche aggiuntive che non comportano rischi aggiuntivi se non minimi o onere per i soggetti rispetto alla normale pratica clinica. Lo studio arruolerà 75 pazienti in 42 mesi e si concluderà in 60 mesi.

Popolazione sperimentale

Lo studio arruolerà in modo prospettico 75 pazienti affetti da glioblastoma di tipo selvaggio del gene dell'isocitrato deidrogenasi (IDH), con un'età superiore a 18 anni, che saranno sottoposti a trattamento standard.

Interventi

Prima dell'intervento chirurgico e dell'inizio del trattamento standard con RT e chemioterapia, tutti i soggetti saranno sottoposti a risonanza magnetica basale e PET 18F-GE-180 e prelievo di sangue per la valutazione dei biomarcatori plasmatici di infiammazione, microvescicole circolanti e RNA. Gli esami MRI verranno quindi eseguiti come da pratica di cura standard ogni 3 mesi e in caso di peggioramento clinico che suggerisca una possibile recidiva/progressione della malattia. Una seconda scansione PET insieme alla raccolta del campione di plasma verrà eseguita solo in caso di evidenza MRI di sospetta progressione o pseudoprogressione del tumore. In caso di evidenza RM di un aumento delle dimensioni del tumore (sospetta vera progressione del tumore o pseudoprogressione), come da standard di cura, l'Institutional Multidisciplinary Brain Tumor Board (composto da neurochirurghi, neuro-oncologi, neuroradiologi, radioterapisti) discuterà ciascun paziente per determinare l’indicazione clinica e la fattibilità di un secondo intervento chirurgico. In quei pazienti in cui non è indicato un secondo intervento chirurgico, verrà presa in considerazione una biopsia stereotassica se fattibile, sicura e clinicamente utile. Se una biopsia stereotassica non è fattibile e sicura, verrà pianificato un follow-up di 3 mesi prima di modificare il trattamento. Quando disponibile, la patologia sarà considerata il gold standard per differenziare la pseudoprogressione dalla vera progressione del tumore. In tutti gli altri soggetti, per questa differenziazione verranno valutati i dati di follow-up e di sopravvivenza globale. In tutti i soggetti verranno registrati anche i dati di sopravvivenza globale per analisi statistiche.

Cellule staminali tumorali (CSC) saranno raccolte da 35 pazienti e cellule staminali emopoietiche (HSC) da 10 pazienti per la creazione di un modello murino in vitro e in vivo.

Considerazioni etiche relative allo studio clinico, compresi i benefici attesi per il singolo soggetto o il gruppo di pazienti rappresentato dai soggetti dello studio, nonché la natura e l'entità degli oneri e dei rischi. Questo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, la versione attuale del la Dichiarazione di Helsinki e la Conferenza internazionale sull'armonizzazione delle linee guida di buona pratica clinica, nonché i requisiti legali e normativi nazionali e internazionali.

Tutti i partecipanti allo studio riceveranno gli standard di cura per GBM. Le procedure diagnostiche aggiuntive (PET con un nuovo tracciante e scanner MRI da 3 Tesla ad alta risoluzione) non comportano rischi specifici per il paziente. Ad ogni momento (almeno prima dell'intervento chirurgico, prima della RT e in caso di pseudoprogressione) verranno raccolti dai pazienti ulteriori campioni di sangue per la determinazione dei marcatori di infiammazione e l'isolamento delle microvescicole circolanti e dell'RNA. Le cellule staminali del glioblastoma verranno isolate dalla massa tumorale asportata durante l'intervento chirurgico per il glioblastoma in 35 pazienti; Le cellule staminali emopoietiche saranno ottenute da 10 pazienti consenzienti al momento dell'intervento mediante aspirazione di 30-40 ml di midollo osseo dalle creste iliache, come da pratica clinica standard. Poiché la biopsia verrà eseguita in anestesia generale, il paziente non dovrebbe avvertire disagio.

Non ci sono benefici attesi per il singolo paziente, ma i risultati dello studio potrebbero fornire importanti progressi per il trattamento dei futuri pazienti.