Obrazowanie i markery biologiczne do przewidywania i identyfikacji rzekomej progresji glejaka wielopostaciowego: badanie prospektywne.

Racjonalne uzasadnienie

Glejak wielopostaciowy (GBM) jest najczęstszym pierwotnym nowotworem złośliwym ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującym się wyjątkowo ciężkim rokowaniem, a średni czas przeżycia wynosi 14–16 miesięcy od rozpoznania. Pacjenci dotknięci glejakami o wysokim stopniu złośliwości są leczeni skojarzeniem radioterapii i chemioterapii temozolomidem. Dotychczas skuteczność leczenia ocenia się za pomocą rezonansu magnetycznego, który wykazuje wczesną progresję radiologiczną nawet u 50% wszystkich pacjentów. Co ważne, oznaki progresji nowotworu na obrazach MRI mogą w rzeczywistości odzwierciedlać pseudoprogresję nawet w 64% przypadków, co oznacza, że ​​w ciągu 6 miesięcy od zakończenia radioterapii u 20–30% pacjentów obserwuje się zwiększone wzmocnienie kontrastu, które ustępuje w kolejnych skanach MRI bez zmian. w leczeniu. Pseudoprogresja jest zjawiskiem prawdopodobnie związanym ze stanem zapalnym i zaburzeniem bariery krew-mózg (BBB) ​​spowodowanym promieniowaniem i jednoczesnym leczeniem temozolomidem. Będąc samoistną konsekwencją terapii, a nie oznaką wzrostu guza, mylenie pseudoprogresji z rzeczywistą progresją prowadzi do przedwczesnego przerwania terapii i niewłaściwej oceny przeżycia wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi w badaniach klinicznych, co pogarsza praktykę kliniczną.

Dlatego odróżnienie progresji rzekomej od progresji prawdziwej jest zarówno wyzwaniem w codziennej działalności klinicznej, jak i istotnym problemem w badaniach klinicznych.

Głównym ograniczeniem w opracowywaniu i ocenie skuteczności obecnych i nowych terapii w leczeniu guzów mózgu, zarówno na poziomie przedklinicznym, jak i klinicznym, jest brak wiarygodnych punktów końcowych badań.

Połączenie zaawansowanych metod obrazowania, MRI i PET, z innowacyjnymi technikami badania biologii specyficznej dla nowotworu umożliwi całościową charakterystykę nowotworu pod wieloma względami kluczowymi dla umożliwienia spersonalizowanego podejścia diagnostycznego i terapeutycznego.

Cel

Głównym celem projektu jest opracowanie i walidacja markerów obrazowania, MRI i PET, biomarkerów osocza i/lub markerów komórkowych, które mogłyby pomóc klinicystom i badaczom w różnicowaniu pseudoprogresji od prawdziwej progresji nowotworu w rutynowych działaniach klinicznych i badaniach klinicznych u pacjentów dotkniętych chorobą. przez GBM.

Główne punkty końcowe badania

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest opracowanie modeli predykcyjnych (ocena swoistości i czułości) z wykorzystaniem zaawansowanych biomarkerów obrazowania, PET i MRI, biologicznych markerów surowicy oraz czynników wpływających na komórki nowotworowe w celu różnicowania pseudoprogresji nowotworu lub rzeczywistej progresji u pacjentów dotkniętych GBM, którzy poddano protokołowi terapeutycznemu zgodnie ze wskazaniami lekarza prowadzącego (RT Stupp lub hipofrakcjonowana RT).

Drugorzędowe punkty końcowe badania

Naszym celem jest ustalenie mysiego modelu pseudoprogresji in vivo poprzez ortotopowy przeszczep GSC pochodzących od trzydziestu pięciu pacjentów poddanych późniejszemu leczeniu napromienianiem i podawaniem temozolomidu.

Projekt próbny

Jest to pilotażowe, prospektywne, interwencyjne badanie kliniczne z wykorzystaniem nowego markera radiometabolicznego PET (AxMP) 18F-GE-180 PET i rezonansu magnetycznego z zaawansowanymi sekwencjami, bez modyfikacji standardowego leczenia i dodatkowych procedur diagnostycznych, które nie stwarzają więcej niż minimalne dodatkowe ryzyko lub obciążeniem dla uczestników w porównaniu z normalną praktyką kliniczną. Do badania obejmie 75 pacjentów w ciągu 42 miesięcy i zakończy się za 60 miesięcy.

Populacja próbna

Do badania prospektywnie zostanie włączonych 75 pacjentów w wieku powyżej 18 lat dotkniętych glejakiem wielopostaciowym typu dzikiego z genem dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH), którzy zostaną poddani standardowemu leczeniu.

Interwencje

Przed operacją i rozpoczęciem standardowego leczenia za pomocą RT i chemioterapii wszyscy pacjenci zostaną poddani wyjściowemu obrazowaniu MRI i PET 18F-GE-180 oraz pobraniu krwi w celu oceny biomarkerów stanu zapalnego w osoczu, krążących mikropęcherzyków i RNA. Badania MRI będą następnie wykonywane zgodnie ze standardową praktyką co 3 miesiące oraz w przypadku pogorszenia stanu klinicznego sugerującego możliwy nawrót/postęp choroby. Drugie badanie PET wraz z pobraniem próbki osocza zostanie wykonane wyłącznie w przypadku dowodów MRI wskazujących na podejrzenie progresji nowotworu lub pseudoprogresji. W przypadku dowodów MRI na powiększenie rozmiaru guza (podejrzenie prawdziwej progresji guza lub pseudoprogresji), co do standardu opieki, Instytucjonalna Wielodyscyplinarna Rada ds. Guza Mózgu (złożona z neurochirurgów, neuroonkologów, neuroradiologów, radioterapeutów) przedyskutuje każdego pacjenta do określenia wskazań klinicznych i możliwości przeprowadzenia drugiej operacji. U pacjentów, u których nie jest wskazana druga operacja, rozważy się wykonanie biopsji stereotaktycznej, jeśli jest to wykonalne, bezpieczne i przydatne klinicznie. Jeżeli biopsja stereotaktyczna nie jest wykonalna i bezpieczna, przed zmianą leczenia zostanie zaplanowana 3-miesięczna kontrola. Jeśli patologia będzie dostępna, będzie uważana za złoty standard różnicowania pseudoprogresji od prawdziwej progresji nowotworu. U wszystkich pozostałych pacjentów pod kątem tego zróżnicowania zostaną ocenione dane z obserwacji i przeżycia całkowitego. U wszystkich pacjentów dane dotyczące całkowitego przeżycia będą również rejestrowane do analiz statystycznych.

Rakowe komórki macierzyste (CSC) zostaną pobrane od 35 pacjentów, a hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) od 10 pacjentów w celu stworzenia modelu mysiego in vitro i in vivo.

Względy etyczne związane z badaniem klinicznym, w tym oczekiwane korzyści dla indywidualnego uczestnika lub grupy pacjentów reprezentowanej przez uczestników badania, a także charakter i zakres obciążeń oraz ryzyka. Badanie to będzie prowadzone zgodnie z protokołem, aktualną wersją Deklaracja Helsińska i Międzynarodowa Konferencja w sprawie Harmonizacji, wytyczne Dobrej Praktyki Klinicznej, a także międzynarodowe i krajowe wymagania prawne i regulacyjne.

Wszyscy uczestnicy badania otrzymają standardy opieki nad GBM. Dodatkowe procedury diagnostyczne (badanie PET z nowatorskim znacznikiem i skaner MRI o wysokiej rozdzielczości 3 Tesli) nie wiążą się ze szczególnym ryzykiem dla pacjenta. W każdym momencie (przynajmniej przed operacją, przed RT i w przypadku pseudoprogresji) od pacjentów będą pobierane dodatkowe próbki krwi w celu oznaczenia markerów stanu zapalnego oraz izolacji krążących mikropęcherzyków i RNA. Komórki macierzyste glejaka zostaną wyizolowane z masy nowotworowej wyciętej podczas operacji glejaka wielopostaciowego u 35 pacjentów; Krwawe komórki macierzyste zostaną pobrane w czasie operacji od 10 pacjentów, którzy wyrazili na to zgodę, poprzez aspirację 30–40 ml szpiku kostnego z grzebienia biodrowego, zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Ponieważ biopsja będzie wykonywana w znieczuleniu ogólnym, pacjent nie powinien odczuwać dyskomfortu.

Nie oczekuje się korzyści dla indywidualnego pacjenta, ale wyniki badania mogą zapewnić istotny postęp w leczeniu przyszłych pacjentów.