Beeldvorming en biologische markers voor voorspelling en identificatie van pseudoprogressie van glioblastoom: een prospectieve studie.

Grondgedachte

Glioblastoom (GBM) is de meest voorkomende kwaadaardige primaire tumor van het centrale zenuwstelsel en wordt gekenmerkt door een extreem ernstige prognose met een mediane overleving van 14-16 maanden vanaf de diagnose. Patiënten met hooggradige gliomen worden behandeld met een combinatie van radiotherapie en temozolomide-chemotherapie. Tot op heden wordt de werkzaamheid van de behandeling beoordeeld via MRI, die bij tot wel 50% van alle patiënten bewijs toont van vroege radiologische progressie. Belangrijk is dat tekenen van tumorprogressie op MRI-beelden in maximaal 64% van de gevallen pseudoprogressie kunnen vertegenwoordigen, wat betekent dat binnen 6 maanden na het einde van de bestralingsbehandeling 20-30% van de patiënten een verhoogde contrastverbetering vertoont die bij daaropvolgende MRI-scans zonder veranderingen verdwijnt. bij de behandeling. Pseudoprogressie is een fenomeen dat waarschijnlijk verband houdt met ontsteking en verstoring van de bloed-hersenbarrière (BBB), veroorzaakt door bestraling en door de gelijktijdige behandeling met temozolomide. Omdat het een zelfoplossend gevolg van de therapie is en geen teken van tumorgroei, leidt het verwarren van pseudoprogressie met echte progressie tot voortijdige stopzetting van de therapie en een ongepaste evaluatie van de progressievrije overleving en het responspercentage in klinische onderzoeken, wat de klinische praktijk schaadt.

Daarom is het onderscheid tussen pseudoprogressie en echte progressie zowel een uitdaging in de dagelijkse klinische activiteiten als een relevant probleem in klinische onderzoeken en onderzoeken.

Een belangrijke beperking voor de ontwikkeling en beoordeling van de werkzaamheid van huidige en nieuwe therapieën bij de behandeling van hersentumoren, zowel op preklinisch als klinisch niveau, is echter het ontbreken van betrouwbare onderzoekseindpunten.

Een combinatie van geavanceerde beeldvormingsmethoden, MRI en PET, met innovatieve technieken die de kankerspecifieke biologie onderzoeken, zal een holistische karakterisering van de tumor mogelijk maken vanuit meerdere aspecten die cruciaal zijn om een ​​gepersonaliseerde diagnostische en therapeutische aanpak mogelijk te maken.

Objectief

Het hoofddoel van het project is de ontwikkeling en validatie van beeldvormingsmarkers, MRI en PET, plasmabiomarkers en/of celmarkers die artsen en onderzoekers kunnen ondersteunen bij het onderscheiden van pseudoprogressie van echte tumorprogressie bij routinematige klinische activiteiten en klinische onderzoeken bij getroffen patiënten. door GBM.

Belangrijkste eindpunten van de proef

Het primaire eindpunt van de studie is de uitwerking van voorspellende modellen (evaluatie van specificiteit en gevoeligheid) met behulp van geavanceerde biomarkers, PET en MRI, biologische serummarkers en van kankercellen afgeleide makers om tumorpseudoprogressie of echte progressie te differentiëren bij patiënten die getroffen zijn door GBM die onderging een therapeutisch protocol volgens de indicaties van de behandelende arts (Stupp of gehypofractioneerde RT).

Secundaire proefeindpunten

We streven ernaar een in vivo muizenmodel van pseudoprogressie op te stellen door orthotope transplantatie van GSC's afkomstig van vijfendertig patiënten die een daaropvolgende behandeling met bestraling en temozolomide-toediening hebben ondergaan.

Proefontwerp

Dit is een prospectieve, klinische pilotstudie waarbij gebruik wordt gemaakt van een nieuwe 18F-GE-180 PET-radio-metabolische marker (AxMP) en MRI met geavanceerde sequenties zonder wijziging van de standaardbehandeling en aanvullende diagnostische procedures die niet meer dan een minimaal extra risico met zich meebrengen. of belasting voor de proefpersonen in vergelijking met de normale klinische praktijk. De proef zal in 42 maanden 75 patiënten inschrijven en zal over 60 maanden worden afgerond.

Proefpopulatie

Voor het onderzoek zullen prospectief 75 patiënten worden ingeschreven die getroffen zijn door het isocitraatdehydrogenasegen (IDH)-wildtype glioblastoom, met een leeftijd boven 18 jaar oud, die een standaardbehandeling zullen ondergaan.

Interventies

Vóór de operatie en het starten van de standaardbehandeling met RT en chemotherapie zullen alle proefpersonen een basislijn-MRI en 18F-GE-180 PET-beeldvorming ondergaan, en bloedafname voor evaluatie van plasma-biomarkers voor ontsteking, circulerende microvesikels en RNA. MRI-onderzoeken zullen vervolgens elke 3 maanden worden uitgevoerd volgens de standaardzorgpraktijk en in geval van klinische verslechtering die wijst op mogelijk herhaling/progressie van de ziekte. Een tweede PET-scan en plasmamonsterafname zullen alleen worden uitgevoerd als er MRI-bewijs is van vermoedelijke tumorprogressie of pseudoprogressie. In geval van MRI-bewijs van een toename van de tumorgrootte (vermoedelijke echte tumorprogressie of pseudoprogressie), zoals voor de standaardzorg, zal de Institutional Multidisciplinaire Brain Tumor Board (samengesteld uit neurochirurgen, neuro-oncologen, neuroradiologen, radiotherapeuten) elke patiënt bespreken. voor het bepalen van de klinische indicatie en haalbaarheid van een tweede operatie. Bij patiënten bij wie een tweede operatie niet geïndiceerd is, zal een stereotactische biopsie worden overwogen, indien haalbaar, veilig en klinisch nuttig. Als een stereotactische biopsie niet haalbaar en veilig is, wordt een follow-up van 3 maanden gepland voordat de behandeling wordt gewijzigd. Indien beschikbaar zal pathologie worden beschouwd als de gouden standaard voor het onderscheid tussen pseudoprogressie en echte tumorprogressie. Bij alle andere proefpersonen zullen de gegevens over de follow-up en de algehele overleving worden geëvalueerd voor deze differentiatie. Bij alle proefpersonen zullen ook gegevens over de algehele overleving worden geregistreerd voor statistische analyses.

Kankerstamcellen/CSC) zullen worden verzameld van 35 patiënten en hematopoëtische stamcellen (HSC) van 10 patiënten voor de creatie van een vitro en in vivo muismodel.

Ethische overwegingen met betrekking tot de klinische proef, inclusief het verwachte voordeel voor de individuele proefpersoon of groep patiënten die door de proefpersonen wordt vertegenwoordigd, evenals de aard en omvang van de lasten en risico's. Deze proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de huidige versie van de Verklaring van Helsinki en de Internationale Conferentie over Harmonisatie van de Good Clinical Practice-richtlijn, evenals de internationale en nationale wettelijke en regelgevende vereisten.

Alle deelnemers aan de studie ontvangen de zorgstandaarden voor GBM. De aanvullende diagnostische procedures (PET-scan met een nieuwe tracer en hoge resolutie 3 Tesla scanner MRI) brengen geen specifieke risico’s voor de patiënt met zich mee. Op elk tijdstip (tenminste vóór de operatie, vóór RT en in geval van pseudoprogressie) zullen aanvullende bloedmonsters van de patiënten worden verzameld voor de bepaling van ontstekingsmarkers en de isolatie van circulerende microvesikels en RNA. Glioblastoomstamcellen zullen worden geïsoleerd uit de tumormassa die wordt weggesneden tijdens een glioblastoomoperatie bij 35 patiënten; Hematopoietische stamcellen zullen worden verkregen van 10 instemmende patiënten op het moment van de operatie door aspiratie van 30-40 ml beenmerg uit de iliacale toppen, volgens de standaard klinische praktijk. Omdat de biopsie onder algemene verdoving wordt uitgevoerd, mag de patiënt geen ongemak ervaren.

Er zijn geen verwachte voordelen voor de individuele patiënt, maar de onderzoeksresultaten kunnen belangrijke vooruitgang opleveren voor de behandeling van toekomstige patiënten.