Bildgebung und biologische Marker zur Vorhersage und Identifizierung der Glioblastom-Pseudoprogression: eine prospektive Studie.

Begründung

Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste bösartige Primärtumor des Zentralnervensystems und zeichnet sich durch eine äußerst schwere Prognose mit einer mittleren Überlebenszeit von 14 bis 16 Monaten ab der Diagnose aus. Patienten mit hochgradigen Gliomen werden mit einer Kombination aus Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie behandelt. Bisher wird die Wirksamkeit der Behandlung mittels MRT beurteilt, die bei bis zu 50 % aller Patienten Hinweise auf eine frühe radiologische Progression zeigt. Wichtig ist, dass Anzeichen einer Tumorprogression auf MRT-Bildern in bis zu 64 % der Fälle tatsächlich eine Pseudoprogression darstellen können, was bedeutet, dass innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende der Strahlenbehandlung 20–30 % der Patienten eine erhöhte Kontrastverstärkung aufweisen, die bei nachfolgenden MRT-Scans ohne Veränderungen verschwindet bei der Behandlung. Pseudoprogression ist ein Phänomen, das wahrscheinlich mit einer Entzündung und Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zusammenhängt, die durch Strahlung und die gleichzeitige Behandlung mit Temozolomid verursacht wird. Da es sich eher um eine selbstauflösende Folge der Therapie als um ein Zeichen von Tumorwachstum handelt, führt die Verwechslung einer Pseudoprogression mit einer tatsächlichen Progression zu einem vorzeitigen Abbruch der Therapie und einer unangemessenen Bewertung des progressionsfreien Überlebens und der Ansprechrate in klinischen Studien, was die klinische Praxis beeinträchtigt.

Daher ist die Unterscheidung zwischen Pseudoprogression und echter Progression sowohl eine Herausforderung im klinischen Alltag als auch ein relevantes Problem in klinischen Studien und Forschung.

Eine wesentliche Einschränkung bei der Entwicklung und Bewertung der Wirksamkeit aktueller und neuer Therapien bei Hirntumoren, sowohl auf präklinischer als auch auf klinischer Ebene, ist jedoch das Fehlen verlässlicher Studienendpunkte.

Eine Kombination aus fortschrittlichen bildgebenden Verfahren, MRT und PET, mit innovativen Techniken zur Untersuchung der krebsspezifischen Biologie wird eine ganzheitliche Charakterisierung des Tumors aus mehreren Aspekten ermöglichen, die für einen personalisierten diagnostischen und therapeutischen Ansatz entscheidend sind.

Zielsetzung

Das Hauptziel des Projekts ist die Entwicklung und Validierung von bildgebenden Markern, MRT und PET, Plasma-Biomarkern und/oder Zellmarkern, die Kliniker und Forscher dabei unterstützen könnten, Pseudoprogression von echter Tumorprogression in routinemäßigen klinischen Aktivitäten und klinischen Studien bei betroffenen Patienten zu unterscheiden von GBM.

Hauptendpunkte der Studie

Der primäre Endpunkt der Studie ist die Ausarbeitung von Vorhersagemodellen (Bewertung der Spezifität und Sensitivität) unter Verwendung fortschrittlicher bildgebender Biomarker, PET und MRT, biologischer Serummarker und aus Krebszellen gewonnener Marker, um bei Patienten mit GBM zwischen einer Pseudoprogression des Tumors und einer tatsächlichen Progression zu unterscheiden wurden einem therapeutischen Protokoll gemäß den Indikationen des behandelnden Arztes unterzogen (Stupp oder hypofraktionierte RT).

Sekundäre Studienendpunkte

Unser Ziel ist es, ein In-vivo-Mausmodell der Pseudoprogression durch orthotope Transplantation von GSCs von 35 Patienten zu etablieren, die anschließend einer Behandlung mit Bestrahlung und Temozolomid-Verabreichung unterzogen wurden.

Versuchsdesign

Hierbei handelt es sich um eine prospektive interventionelle klinische Pilotstudie mit einem neuartigen radiometabolischen 18F-GE-180-PET-Marker (AxMP) und MRT mit fortgeschrittenen Sequenzen ohne Änderung der Standardbehandlung und zusätzlicher diagnostischer Verfahren, die nicht mehr als ein minimales zusätzliches Risiko darstellen oder Belastung für die Probanden im Vergleich zur normalen klinischen Praxis. Die Studie wird innerhalb von 42 Monaten 75 Patienten umfassen und in 60 Monaten abgeschlossen sein.

Versuchspopulation

An der Studie werden voraussichtlich 75 Patienten mit einem Alter von über 18 Jahren teilnehmen, die vom Isocitrat-Dehydrogenase-Gen (IDH)-Wildtyp-Glioblastom betroffen sind und sich einer Standardbehandlung unterziehen.

Interventionen

Vor der Operation und Beginn der Standardbehandlung mit RT und Chemotherapie werden alle Probanden einer Basis-MRT und einer 18F-GE-180-PET-Bildgebung sowie einer Blutentnahme zur Bewertung von Plasma-Biomarkern für Entzündungen, zirkulierende Mikrovesikel und RNA unterzogen. MRT-Untersuchungen werden dann alle drei Monate und im Falle einer klinischen Verschlechterung, die auf ein mögliches Wiederauftreten/Fortschreiten der Krankheit hindeutet, gemäß der üblichen Pflegepraxis durchgeführt. Ein zweiter PET-Scan zusammen mit der Entnahme von Plasmaproben wird nur dann durchgeführt, wenn im MRT ein Verdacht auf eine Tumorprogression oder eine Pseudoprogression vorliegt. Im Falle eines MRT-Nachweises einer Zunahme der Tumorgröße (entweder Verdacht auf echte Tumorprogression oder Pseudoprogression) wird das Institutional Multidisciplinary Brain Tumor Board (bestehend aus Neurochirurgen, Neuroonkologen, Neuroradiologen und Strahlentherapeuten) jeden Patienten entsprechend der Standardversorgung besprechen zur Bestimmung der klinischen Indikation und Durchführbarkeit einer zweiten Operation. Bei Patienten, bei denen eine zweite Operation nicht indiziert ist, wird eine stereotaktische Biopsie in Betracht gezogen, sofern dies möglich, sicher und klinisch sinnvoll ist. Wenn eine stereotaktische Biopsie nicht durchführbar und sicher ist, ist eine dreimonatige Nachuntersuchung vor einer Behandlungsänderung geplant. Sofern verfügbar, wird die Pathologie als Goldstandard für die Unterscheidung zwischen Pseudoprogression und echter Tumorprogression angesehen. In allen anderen Fächern werden für diese Differenzierung Follow-up- und Gesamtüberlebensdaten ausgewertet. Bei allen Probanden werden auch Gesamtüberlebensdaten für statistische Analysen erfasst.

Krebsstammzellen (CSC) werden von 35 Patienten und hämatopoetische Stammzellen (HSC) von 10 Patienten gesammelt, um ein vitro- und in vivo-Mausmodell zu erstellen.

Ethische Überlegungen im Zusammenhang mit der klinischen Studie, einschließlich des erwarteten Nutzens für den einzelnen Probanden oder die Gruppe von Patienten, die durch die Probanden repräsentiert werden, sowie Art und Ausmaß der Belastung und Risiken. Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der aktuellen Version von, durchgeführt die Deklaration von Helsinki und die Leitlinien der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung guter klinischer Praxis sowie internationale und nationale rechtliche und behördliche Anforderungen.

Alle Studienteilnehmer erhalten die Pflegestandards für GBM. Die zusätzlichen diagnostischen Verfahren (PET-Scan mit neuartigem Tracer und hochauflösendes 3-Tesla-Scanner-MRT) bergen keine besonderen Risiken für den Patienten. Zu jedem Zeitpunkt (zumindest vor der Operation, vor der RT und im Falle einer Pseudoprogression) werden den Patienten zusätzliche Blutproben zur Bestimmung von Entzündungsmarkern und zur Isolierung zirkulierender Mikrovesikel und RNA entnommen. Glioblastom-Stammzellen werden aus der Tumormasse isoliert, die während einer Glioblastom-Operation bei 35 Patienten herausgeschnitten wurde; Hämatopoetische Stammzellen werden von 10 einwilligenden Patienten zum Zeitpunkt der Operation durch Aspiration von 30–40 ml Knochenmark aus den Beckenkämmen gemäß der klinischen Standardpraxis gewonnen. Da die Biopsie unter Vollnarkose durchgeführt wird, sollte der Patient keine Beschwerden verspüren.

Es sind keine Vorteile für den einzelnen Patienten zu erwarten, die Studienergebnisse könnten jedoch wichtige Fortschritte für die Behandlung künftiger Patienten bringen.