Imaging og biologiske markører for prediksjon og identifisering av glioblastoma-pseudoprogresjon: en prospektiv studie.

Begrunnelse

Glioblastom (GBM) er den vanligste ondartede primærtumoren i sentralnervesystemet karakterisert ved en ekstremt alvorlig prognose med en median overlevelse på 14-16 måneder fra diagnose. Pasienter som rammes av høygradige gliomer behandles med en kombinasjon av strålebehandling og temozolomid-kjemoterapi. Til dags dato er effekten av behandlingen vurdert gjennom MR som viser tegn på tidlig radiologisk progresjon hos opptil 50 % av alle pasienter. Viktigere er at tegn på tumorprogresjon på MR-bilder faktisk kan representere pseudoprogresjon i opptil 64 % av tilfellene, noe som betyr at innen 6 måneder fra slutten av strålebehandlingen viser 20-30 % av pasientene økt kontrastforsterkning som forsvinner ved påfølgende MR-skanninger uten endringer i behandlingen. Pseudoprogresjon er et fenomen som sannsynligvis er relatert til betennelse og forstyrrelse av blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​forårsaket av stråling og samtidig behandling med temozolomid. Siden behandlingen er en selvoppløsende konsekvens av terapien i stedet for et tegn på tumorvekst, fører det til at pseudoprogresjon forveksles med reell progresjon til for tidlig seponering av behandlingen og upassende evaluering av progresjonsfri overlevelse og responsrate i kliniske studier som svekker klinisk praksis.

Derfor er differensieringen av pseudoprogresjon fra ekte progresjon både en utfordring i daglig klinisk aktivitet og et relevant problem i kliniske studier og forskning.

En stor begrensning for utviklingen og vurderingen av effektiviteten til nåværende og nye terapier i forbindelse med hjernesvulster, både på preklinisk og klinisk nivå, er imidlertid mangelen på pålitelige utprøvingsendepunkter.

En kombinasjon av avanserte avbildningsmetoder, MR og PET, med innovative teknikker som undersøker kreftspesifikk biologi vil tillate en helhetlig karakterisering av svulsten fra flere aspekter som er avgjørende for å muliggjøre en personlig diagnostisk og terapeutisk tilnærming.

Objektiv

Hovedmålet med prosjektet er utvikling og validering av avbildningsmarkører, MR og PET, plasmabiomarkører og/eller cellemarkører som kan støtte klinikere og forskere i å differensiere pseudoprogresjon fra ekte tumorprogresjon i rutinemessige kliniske aktiviteter og kliniske studier hos pasienter som er berørt. av GBM.

Hovedutprøvingsendepunkter

Det primære endepunktet for studien er utarbeidelse av prediktive modeller (evaluering av spesifisitet og sensitivitet) ved bruk av avanserte biomarkører, PET og MR, biologiske serummarkører og kreftcelleavledede produsenter for å differensiere tumorpseudoprogresjon eller reell progresjon hos pasienter som er rammet av GBM som gjennomgikk terapeutisk protokoll i henhold til behandlende legers indikasjoner (Stupp eller hypofraksjonert RT).

Sekundære prøvesluttpunkter

Vi tar sikte på å etablere en in vivo murin modell for pseudoprogresjon ved ortotopisk transplantasjon av GSCs avledet fra trettifem pasienter utsatt for påfølgende behandling med bestråling og temozolomidadministrasjon.

Prøvedesign

Dette er en prospektiv intervensjonell klinisk studie med en ny 18F-GE-180 PET radiometabolsk markør (AxMP) og MR med avanserte sekvenser uten modifikasjon av standardbehandling og ytterligere diagnostiske prosedyrer som ikke utgjør mer enn minimal tilleggsrisiko eller belastning for forsøkspersonene sammenlignet med normal klinisk praksis. Forsøket vil inkludere 75 pasienter om 42 måneder og avsluttes om 60 måneder.

Prøvepopulasjon

Studien vil prospektivt inkludere 75 pasienter som er berørt av isocitrat dehydrogenase-gen (IDH)-villtype Glioblastoma, med en alder over 18 år, som vil gjennomgå standardbehandling.

Intervensjoner

Før operasjon og start av standardbehandling med RT og kjemoterapi, vil alle forsøkspersoner gjennomgå baseline MR og 18F-GE-180 PET-avbildning, og bloduttak for evaluering av plasmabiomarkører for betennelse, sirkulerende mikrovesikler og RNA. MR-undersøkelser vil deretter bli utført i henhold til standard behandlingspraksis hver tredje måned og i tilfelle klinisk forverring som tyder på mulig tilbakefall/progresjon av sykdom. En andre PET-skanning sammen med plasmaprøvetaking vil kun bli utført i tilfelle MR-bevis på enten mistenkt tumorprogresjon eller pseudoprogresjon. Ved MR-bevis på en økning i tumorstørrelse (enten mistenkt ekte tumorprogresjon eller pseudoprogresjon), som for standardbehandling, vil Institutional Multidisciplinary Brain Tumor Board (sammensatt av nevrokirurger, nevro-onkologer, nevroradiologer, radioterapeuter) diskutere hver pasient for å bestemme klinisk indikasjon og gjennomførbarhet av andre operasjon. Hos de pasientene der andre operasjoner ikke er indisert, vil en stereotaktisk biopsi vurderes hvis det er mulig, trygt og klinisk nyttig. Dersom en stereotaktisk biopsi ikke er gjennomførbar og sikker, vil det planlegges en 3-måneders oppfølging før endring i behandling. Når tilgjengelig, vil patologi bli vurdert som gullstandarden for differensiering av pseudoprogresjon fra ekte tumorprogresjon. I alle andre fag vil oppfølgingsdata og total overlevelsesdata bli evaluert for denne differensieringen. I alle fagene vil også samlede overlevelsesdata bli registrert for statistiske analyser.

Kreftstamceller/CSC) vil bli samlet inn fra 35 pasienter og hematopoietiske stamceller (HSC) fra 10 pasienter for å lage en vitro og in vivo murin modell.

Etiske vurderinger knyttet til den kliniske utprøvingen, inkludert forventet nytte for den enkelte pasient eller gruppe pasienter representert av forsøkspersonene, samt arten og omfanget av byrder og risiko. Denne studien vil bli utført i samsvar med protokollen, gjeldende versjon av Helsinki-erklæringen og den internasjonale konferansen om harmonisering av god klinisk praksis, samt internasjonale og nasjonale lov- og forskriftskrav.

Alle studiedeltakere vil motta standardene for omsorg for GBM. De ekstra diagnostiske prosedyrene (PET-skanning med et nytt sporstoff og høyoppløselig 3 Tesla-skanner MR) innebærer ikke spesifikke risikoer for pasienten. Ved hvert tidspunkt (i hvert fall før operasjon, før RT og ved pseudoprogresjon) vil det bli tatt inn ytterligere blodprøver for bestemmelse av markører for inflammasjon og isolering av sirkulerende mikrovesikler og RNA fra pasientene. Glioblastomstamceller vil bli isolert fra tumormassen som er skåret ut under glioblastomkirurgi hos 35 pasienter; hematopoietiske stamceller vil bli oppnådd fra 10 samtykkende pasienter ved operasjonstidspunktet ved aspirasjon av 30-40 ml benmarg fra hoftekammene, i henhold til standard klinisk praksis. Siden biopsien vil bli utført under generell anestesi, bør pasienten ikke oppleve ubehag.

Det er ingen forventede fordeler for den enkelte pasient, men studieresultatene kan gi viktige fremskritt for behandling av fremtidige pasienter.