Avbildning och biologiska markörer för förutsägelse och identifiering av glioblastom-pseudoprogression: en prospektiv studie.

Logisk grund

Glioblastom (GBM) är den vanligaste maligna primärtumören i centrala nervsystemet som kännetecknas av en extremt svår prognos med en medianöverlevnad på 14-16 månader från diagnos. Patienter som drabbats av höggradiga gliom behandlas med en kombination av strålbehandling och temozolomidkemoterapi. Hittills har behandlingens effektivitet bedömts genom MRT som visar tecken på tidig radiologisk progression hos upp till 50 % av alla patienter. Viktigt är att tecken på tumörprogression på MR-bilder faktiskt kan representera pseudoprogression i upp till 64 % av fallen, vilket innebär att inom 6 månader från slutet av strålbehandlingen visar 20-30 % av patienterna ökad kontrastförstärkning som försvinner vid efterföljande MR-undersökningar utan förändringar i behandlingen. Pseudoprogression är ett fenomen som sannolikt är relaterat till inflammation och störning av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​orsakad av strålning och av samtidig behandling med temozolomid. Eftersom det är en självupplösande konsekvens av behandlingen snarare än ett tecken på tumörtillväxt, leder misstag av pseudoprogression till verklig progression till för tidigt avbrytande av behandlingen och olämplig utvärdering av progressionsfri överlevnad och svarsfrekvens i kliniska prövningar som försämrar klinisk praxis.

Därför är differentieringen av pseudoprogression från verklig progression både en utmaning i den dagliga kliniska aktiviteten och ett relevant problem i kliniska prövningar och forskning.

En stor begränsning för utvecklingen och bedömningen av effektiviteten av nuvarande och nya terapier i samband med hjärntumörer, både på preklinisk och klinisk nivå, är emellertid avsaknaden av tillförlitliga prövningsresultat.

En kombination av avancerade avbildningsmetoder, MRI och PET, med innovativa tekniker som undersöker cancerspecifik biologi kommer att möjliggöra en holistisk karakterisering av tumören från flera aspekter som är avgörande för att möjliggöra en personlig diagnostisk och terapeutisk metod.

Mål

Huvudmålet med projektet är utveckling och validering av avbildningsmarkörer, MRI och PET, plasmabiomarkörer och/eller cellmarkörer som kan stödja kliniker och forskare i att skilja pseudoprogression från verklig tumörprogression i rutinmässiga kliniska aktiviteter och kliniska prövningar på patienter som drabbats. av GBM.

Huvudmål för försöket

Studiens primära slutpunkt är utarbetandet av prediktiva modeller (utvärdering av specificitet och känslighet) med hjälp av avancerade biomarkörer, PET och MRI, biologiska serummarkörer och cancercellshärledda tillverkare för att differentiera tumörpseudoprogression eller verklig progression hos patienter som drabbats av GBM. genomgick terapeutiskt protokoll enligt behandlande läkares indikationer (Stupp eller hypofraktionerad RT).

Sekundära försöksändpunkter

Vi strävar efter att etablera en in vivo murin modell av pseudoprogression genom ortotopisk transplantation av GSCs härrörande från trettiofem patienter som utsatts för efterföljande behandling med bestrålning och administrering av temozolomid.

Provdesign

Detta är en prospektiv klinisk interventionell pilotprövning med en ny 18F-GE-180 PET radiometabolisk markör (AxMP) och MRI med avancerade sekvenser utan modifiering av standardbehandlingen och ytterligare diagnostiska procedurer som inte utgör mer än minimal ytterligare risk eller börda för försökspersonerna jämfört med normal klinisk praxis. Studien kommer att inkludera 75 patienter om 42 månader och kommer att avslutas om 60 månader.

Försöksbefolkning

Studien kommer prospektivt att inkludera 75 patienter som påverkas av isocitratdehydrogenasgenen (IDH) - vildtypsglioblastom, med en ålder över 18 år, som kommer att genomgå standardbehandling.

Interventioner

Före operation och start av standardbehandling med RT och kemoterapi, kommer alla försökspersoner att genomgå baslinje-MRT och 18F-GE-180 PET-avbildning, och bloduttag för utvärdering av plasmabiomarkörer för inflammation, cirkulerande mikrovesiklar och RNA. MRT-undersökningar kommer sedan att utföras enligt standardpraxis för vård var tredje månad och vid klinisk försämring som tyder på eventuellt återfall/progression av sjukdomen. En andra PET-skanning tillsammans med plasmaprovtagning kommer endast att utföras vid MRT-bevis på antingen misstänkt tumörprogression eller pseudoprogression. I händelse av MRT-bevis på en ökning av tumörstorleken (antingen misstänkt sann tumörprogression eller pseudoprogression), som för standardvård, kommer den institutionella multidisciplinära hjärntumörstyrelsen (som består av neurokirurger, neuroonkologer, neuroradiologer, radioterapeuter) att diskutera varje patient för att bestämma klinisk indikation och genomförbarhet av andra operation. Hos de patienter där andra operationen inte är indicerad kommer en stereotaktisk biopsi att övervägas om det är möjligt, säkert och kliniskt användbart. Om en stereotaktisk biopsi inte är genomförbar och säker kommer en 3-månaders uppföljning att planeras innan en förändring av behandlingen. När tillgänglig kommer patologi att betraktas som guldstandarden för differentiering av pseudoprogression från sann tumörprogression. I alla andra ämnen kommer uppföljningsdata och total överlevnadsdata att utvärderas för denna differentiering. I alla försökspersoner kommer även övergripande överlevnadsdata att registreras för statistiska analyser.

Cancerstamceller/CSC) kommer att samlas in från 35 patienter och hematopoietiska stamceller (HSC) från 10 patienter för att skapa en murin vitro- och in vivo-modell.

Etiska överväganden i samband med den kliniska prövningen, inklusive den förväntade nyttan för den enskilda patienten eller patientgruppen som representeras av försökspersonerna samt arten och omfattningen av bördan och riskerna. Denna prövning kommer att genomföras i enlighet med protokollet, den nuvarande versionen av Helsingforsdeklarationens och den internationella konferensen om harmonisering av riktlinjer för god klinisk praxis samt internationella och nationella lag- och regulatoriska krav.

Alla studiedeltagare kommer att få standarder för vård för GBM. De ytterligare diagnostiska procedurerna (PET-skanning med ett nytt spårämne och högupplöst 3 Tesla-skanner MRI) innebär inga specifika risker för patienten. Vid varje tidpunkt (åtminstone före operation, före RT och vid pseudoprogression) kommer ytterligare blodprover för bestämning av markörer för inflammation och isolering av cirkulerande mikrovesiklar och RNA att samlas in från patienterna. Glioblastomstamceller kommer att isoleras från tumörmassan som skärs ut under glioblastomkirurgi hos 35 patienter; hematopoetiska stamceller kommer att erhållas från 10 samtyckande patienter vid tidpunkten för operationen genom aspiration av 30-40 ml benmärg från höftbenskammen, enligt standard klinisk praxis. Eftersom biopsi kommer att utföras under narkos bör patienten inte uppleva obehag.

Det finns inga förväntade fördelar för den enskilda patienten, men studieresultaten kan ge viktiga framsteg för behandlingen av framtida patienter.