Визуализация и биологические маркеры для прогнозирования и идентификации псевдопрогрессии глиобластомы: проспективное исследование.

Обоснование

Глиобластома (ГБМ) — наиболее распространенная злокачественная первичная опухоль центральной нервной системы, характеризующаяся крайне тяжелым прогнозом и медианой выживаемости 14–16 месяцев с момента постановки диагноза. Пациентов с глиомами высокой степени злокачественности лечат с помощью комбинации лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом. На сегодняшний день эффективность лечения оценивается с помощью МРТ, которая показывает признаки раннего радиологического прогрессирования у 50% всех пациентов. Важно отметить, что признаки прогрессирования опухоли на изображениях МРТ могут фактически представлять собой псевдопрогрессию в 64% случаев, а это означает, что в течение 6 месяцев после окончания лучевой терапии у 20-30% пациентов наблюдается усиление контрастирования, которое проходит при последующих МРТ без изменений. в лечении. Псевдопрогрессия — это явление, вероятно, связанное с воспалением и нарушением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), вызванным радиацией и одновременным лечением темозоломидом. Будучи саморазрешающимся последствием терапии, а не признаком роста опухоли, ошибочное принятие псевдопрогрессии за реальное прогрессирование приводит к преждевременному прекращению терапии и неправильной оценке выживаемости без прогрессирования и скорости ответа в клинических исследованиях, что ухудшает клиническую практику.

Таким образом, дифференциация псевдопрогрессии от истинной прогрессии является одновременно сложной задачей в повседневной клинической деятельности и актуальной проблемой в клинических исследованиях и исследованиях.

Однако основным ограничением разработки и оценки эффективности существующих и новых методов лечения опухолей головного мозга, как на доклиническом, так и на клиническом уровне, является отсутствие надежных конечных точек исследования.

Сочетание передовых методов визуализации, МРТ и ПЭТ, с инновационными методами исследования биологии, специфичной для рака, позволит целостную характеристику опухоли с нескольких аспектов, имеющих решающее значение для обеспечения персонализированного диагностического и терапевтического подхода.

Цель

Основная цель проекта — разработка и проверка маркеров визуализации, МРТ и ПЭТ, плазменных биомаркеров и/или клеточных маркеров, которые могли бы помочь клиницистам и исследователям отличить псевдопрогрессию от истинного прогрессирования опухоли в рутинной клинической деятельности и клинических исследованиях у пораженных пациентов. по ГБМ.

Основные конечные точки исследования

Первичной конечной точкой исследования является разработка прогностических моделей (оценка специфичности и чувствительности) с использованием передовых биомаркеров визуализации, ПЭТ и МРТ, биологических маркеров сыворотки и производителей, полученных из раковых клеток, для дифференциации псевдопрогрессии опухоли или реального прогрессирования у пациентов, страдающих ГБМ, которые проходили терапевтический протокол по показаниям лечащего врача (Ступп или гипофракционированная ЛТ).

Вторичные конечные точки исследования

Мы стремимся создать in vivo мышиную модель псевдопрогрессии путем ортотопической трансплантации ГСК, полученных от тридцати пяти пациентов, подвергнутых последующему лечению облучением и введением темозоломида.

Пробный дизайн

Это пилотное проспективное интервенционное клиническое исследование с использованием нового радиометаболического маркера ПЭТ (AxMP) 18F-GE-180 и МРТ с расширенными последовательностями без изменения стандартов лечения и дополнительных диагностических процедур, которые не представляют более чем минимального дополнительного риска. или нагрузку на субъектов по сравнению с обычной клинической практикой. В исследование примут участие 75 пациентов в течение 42 месяцев и завершится через 60 месяцев.

Испытательная популяция

В исследование проспективно примут участие 75 пациентов, страдающих глиобластомой дикого типа, вызванной геном изоцитратдегидрогеназы (IDH), в возрасте старше 18 лет, которые будут проходить стандартное лечение.

Вмешательства

Перед операцией и началом стандартного лечения с помощью лучевой терапии и химиотерапии всем субъектам будет проведена базовая МРТ и ПЭТ-визуализация 18F-GE-180, а также забор крови для оценки плазменных биомаркеров воспаления, циркулирующих микровезикул и РНК. Затем МРТ-обследования будут проводиться в соответствии со стандартной практикой каждые 3 месяца, а также в случае клинического ухудшения, предполагающего возможный рецидив/прогрессирование заболевания. Второе ПЭТ-сканирование вместе со сбором образцов плазмы будет выполняться только в случае подтверждения МРТ либо подозрения на прогрессирование опухоли, либо ее псевдопрогрессии. В случае МРТ-признаков увеличения размера опухоли (либо подозрение на истинную прогрессию опухоли, либо псевдопрогрессию), что касается стандартов лечения, Институциональная многопрофильная комиссия по опухолям головного мозга (состоящая из нейрохирургов, нейроонкологов, нейрорадиологов, радиотерапевтов) обсудит каждого пациента. для определения клинических показаний и целесообразности повторной операции. У тех пациентов, которым не показана повторная операция, будет рассмотрена возможность стереотаксической биопсии, если она осуществима, безопасна и клинически полезна. Если стереотаксическая биопсия невозможна и безопасна, перед изменением лечения будет запланировано 3-месячное наблюдение. Если таковая имеется, патология будет считаться золотым стандартом для дифференциации псевдопрогрессии от истинной прогрессии опухоли. У всех остальных субъектов на предмет этой дифференциации будут оцениваться данные последующего наблюдения и общей выживаемости. У всех субъектов также будут записываться данные об общей выживаемости для статистического анализа.

Раковые стволовые клетки (CSC) будут собраны у 35 пациентов и гемопоэтические стволовые клетки (HSC) у 10 пациентов для создания мышиной модели vitro и in vivo.

Этические соображения, касающиеся клинического исследования, включая ожидаемую пользу для отдельного субъекта или группы пациентов, представленных участниками исследования, а также характер и степень бремени и рисков. Это исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, текущей версией Хельсинкская декларация и руководство Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики, а также международные и национальные законодательные и нормативные требования.

Все участники исследования получат стандарты лечения ГБМ. Дополнительные диагностические процедуры (ПЭТ-сканирование с новым индикатором и МРТ-сканер высокого разрешения 3 Тесла) не несут особых рисков для пациента. В каждый момент времени (по крайней мере, перед операцией, перед лучевой терапией и в случае псевдопрогрессии) у пациентов будут брать дополнительные образцы крови для определения маркеров воспаления и выделения циркулирующих микровезикул и РНК. Стволовые клетки глиобластомы будут выделены из опухолевой массы, удаленной во время операции по удалению глиобластомы у 35 пациентов; гемопоэтические стволовые клетки будут получены от 10 пациентов, согласившихся на операцию, путем аспирации 30-40 мл костного мозга из гребней подвздошных костей в соответствии со стандартной клинической практикой. Поскольку биопсия будет проводиться под общим наркозом, пациент не должен испытывать дискомфорта.

Ожидаемой пользы для отдельного пациента нет, но результаты исследования могут обеспечить важные достижения в лечении будущих пациентов.