Marcadores biológicos y de imágenes para la predicción e identificación de la pseudoprogresión del glioblastoma: un estudio prospectivo.

Razón fundamental

El glioblastoma (GBM) es el tumor primario maligno más común del sistema nervioso central caracterizado por un pronóstico extremadamente severo con una mediana de supervivencia de 14 a 16 meses desde el diagnóstico. Los pacientes afectados por gliomas de alto grado reciben tratamiento con una combinación de radioterapia y quimioterapia con temozolomida. Hasta la fecha, la eficacia del tratamiento se evalúa mediante resonancia magnética que muestra evidencia de progresión radiológica temprana hasta en el 50% de todos los pacientes. Es importante destacar que los signos de progresión tumoral en las imágenes de resonancia magnética pueden representar una pseudoprogresión en hasta el 64% de los casos, lo que significa que dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento de radiación, entre el 20 y el 30% de los pacientes muestran un aumento del contraste que se resuelve en exploraciones de resonancia magnética posteriores sin cambios. en el tratamiento. La pseudoprogresión es un fenómeno probablemente relacionado con la inflamación y la alteración de la barrera hematoencefálica (BHE) causada por la radiación y el tratamiento simultáneo con temozolomida. Al ser una consecuencia de la terapia que se resuelve por sí sola, más que un signo de crecimiento tumoral, confundir la pseudoprogresión con una progresión real conduce a la interrupción prematura de la terapia y a una evaluación inadecuada de la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta en los ensayos clínicos, lo que perjudica la práctica clínica.

Por tanto, la diferenciación de la pseudoprogresión de la verdadera progresión es a la vez un desafío en la actividad clínica diaria y un problema relevante en los ensayos clínicos y la investigación.

Sin embargo, una limitación importante para el desarrollo y la evaluación de la eficacia de las terapias actuales y nuevas en el contexto de los tumores cerebrales, tanto a nivel preclínico como clínico, es la falta de criterios de valoración confiables para los ensayos.

Una combinación de métodos de imagen avanzados, MRI y PET, con técnicas innovadoras que investigan la biología específica del cáncer permitirá una caracterización holística del tumor desde múltiples aspectos cruciales para permitir un enfoque diagnóstico y terapéutico personalizado.

Objetivo

El objetivo principal del proyecto es el desarrollo y validación de marcadores de imagen, resonancia magnética y PET, biomarcadores plasmáticos y/o marcadores celulares que podrían ayudar a los médicos e investigadores a diferenciar la pseudoprogresión de la verdadera progresión tumoral en actividades clínicas de rutina y ensayos clínicos en pacientes afectados. por GBM.

Principales criterios de valoración del ensayo

El criterio de valoración principal del estudio es la elaboración de modelos predictivos (evaluación de especificidad y sensibilidad) utilizando biomarcadores avanzados de imagen, PET y MRI, marcadores séricos biológicos y creadores derivados de células cancerosas para diferenciar la pseudoprogresión tumoral o la progresión real en pacientes afectados por GBM que se sometió a protocolo terapéutico según indicación del médico tratante (Stupp o RT hipofraccionada).

Criterios de valoración secundarios del ensayo

Nuestro objetivo es establecer un modelo murino in vivo de pseudoprogresión mediante trasplante ortotópico de GSC derivadas de treinta y cinco pacientes sometidos a tratamiento posterior con irradiación y administración de temozolomida.

Diseño de prueba

Este es un ensayo clínico intervencionista prospectivo piloto que utiliza un nuevo marcador radiometabólico PET (AxMP) 18F-GE-180 y resonancia magnética con secuencias avanzadas sin modificación del tratamiento estándar y procedimientos de diagnóstico adicionales que no representan más que un riesgo adicional mínimo. o carga para los sujetos en comparación con la práctica clínica normal. El ensayo incluirá a 75 pacientes en 42 meses y concluirá en 60 meses.

Población de prueba

El ensayo inscribirá prospectivamente a 75 pacientes afectados por el glioblastoma de tipo salvaje del gen isocitrato deshidrogenasa (IDH), con una edad superior a 18 años, que se someterán al tratamiento de atención estándar.

Intervenciones

Antes de la cirugía y comenzar el tratamiento estándar con RT y quimioterapia, todos los sujetos se someterán a una resonancia magnética inicial y a una PET con 18F-GE-180, y a una extracción de sangre para la evaluación de biomarcadores plasmáticos de inflamación, microvesículas circulantes y ARN. Luego, se realizarán exámenes de resonancia magnética según la práctica estándar de atención cada 3 meses y en caso de deterioro clínico que sugiera una posible recurrencia/progresión de la enfermedad. Se realizará una segunda exploración por TEP junto con la recolección de muestras de plasma solo en caso de evidencia de resonancia magnética de sospecha de progresión o pseudoprogresión del tumor. En caso de evidencia de resonancia magnética de un aumento en el tamaño del tumor (ya sea sospecha de progresión tumoral verdadera o pseudoprogresión), como para el estándar de atención, la Junta Institucional Multidisciplinaria de Tumores Cerebrales (compuesta por neurocirujanos, neurooncólogos, neurorradiólogos y radioterapeutas) analizará cada paciente. para determinar la indicación clínica y la viabilidad de una segunda cirugía. En aquellos pacientes en los que no esté indicada una segunda cirugía, se considerará una biopsia estereotáxica si es factible, segura y clínicamente útil. Si una biopsia estereotáxica no es factible y segura, se planificará un seguimiento de 3 meses antes de cambiar el tratamiento. Cuando esté disponible, la patología se considerará como el estándar de oro para diferenciar la pseudoprogresión de la verdadera progresión tumoral. En todos los demás sujetos, se evaluarán los datos de seguimiento y supervivencia general para esta diferenciación. En todos los sujetos, también se registrarán datos de supervivencia general para análisis estadísticos.

Se recolectarán células madre cancerosas (CSC) de 35 pacientes y células madre hematopoyéticas (HSC) de 10 pacientes para la creación de un modelo murino in vitro e in vivo.

Consideraciones éticas relacionadas con el ensayo clínico, incluido el beneficio esperado para el sujeto individual o grupo de pacientes representados por los sujetos del ensayo, así como la naturaleza y el alcance de la carga y los riesgos. Este ensayo se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, la versión actual de la Declaración de Helsinki y la Guía de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional sobre Armonización, así como los requisitos legales y reglamentarios nacionales e internacionales.

Todos los participantes del estudio recibirán los estándares de atención para GBM. Los procedimientos diagnósticos adicionales (PET con un novedoso trazador y resonancia magnética con escáner de 3 Tesla de alta resolución) no conllevan riesgos específicos para el paciente. En cada momento (al menos antes de la cirugía, antes de la RT y en caso de pseudoprogresión) se recolectarán de los pacientes muestras de sangre adicionales para las determinaciones de marcadores de inflamación y el aislamiento de microvesículas y ARN circulantes. Se aislarán células madre de glioblastoma de la masa tumoral extirpada durante la cirugía de glioblastoma en 35 pacientes; Las células madre hematopoyéticas se obtendrán de 10 pacientes que den su consentimiento en el momento de la cirugía mediante aspiración de 30 a 40 ml de médula ósea de las crestas ilíacas, según la práctica clínica estándar. Dado que la biopsia se realizará bajo anestesia general, el paciente no debería sentir molestias.

No se esperan beneficios para cada paciente individual, pero los resultados del estudio podrían proporcionar avances importantes para el tratamiento de futuros pacientes.