Marcadores biológicos e de imagem para previsão e identificação de pseudoprogressão de glioblastoma: um estudo prospectivo.

Justificativa

O glioblastoma (GBM) é o tumor primário maligno mais comum do sistema nervoso central, caracterizado por um prognóstico extremamente grave, com uma sobrevida média de 14-16 meses a partir do diagnóstico. Os pacientes afetados por gliomas de alto grau são tratados com uma combinação de radioterapia e quimioterapia com temozolomida. Até o momento, a eficácia do tratamento é avaliada por meio de ressonância magnética, que mostra evidências de progressão radiológica precoce em até 50% de todos os pacientes. É importante ressaltar que os sinais de progressão do tumor nas imagens de ressonância magnética podem, na verdade, representar pseudoprogressão em até 64% dos casos, o que significa que dentro de 6 meses a partir do final do tratamento com radiação, 20-30% dos pacientes apresentam aumento do realce de contraste que se resolve em exames de ressonância magnética subsequentes sem alterações. no tratamento. A pseudoprogressão é um fenômeno provavelmente relacionado à inflamação e ruptura da barreira hematoencefálica (BHE) causada pela radiação e pelo tratamento concomitante com temozolomida. Sendo uma consequência automática da terapia, e não um sinal de crescimento do tumor, confundir pseudoprogressão com progressão real leva à descontinuação prematura da terapia e à avaliação inadequada da sobrevida livre de progressão e da taxa de resposta em ensaios clínicos, prejudicando a prática clínica.

Portanto, a diferenciação entre pseudoprogressão e progressão verdadeira é tanto um desafio na atividade clínica cotidiana quanto um problema relevante em ensaios clínicos e pesquisas.

Uma limitação importante ao desenvolvimento e avaliação da eficácia das terapias atuais e novas no tratamento de tumores cerebrais, tanto a nível pré-clínico como clínico, no entanto, é a falta de parâmetros de avaliação fiáveis.

Uma combinação de métodos avançados de imagem, ressonância magnética e PET, com técnicas inovadoras que investigam a biologia específica do câncer permitirá uma caracterização holística do tumor a partir de múltiplos aspectos cruciais para permitir uma abordagem diagnóstica e terapêutica personalizada.

Objetivo

O principal objetivo do projeto é o desenvolvimento e validação de marcadores de imagem, ressonância magnética e PET, biomarcadores plasmáticos e/ou marcadores celulares que possam apoiar médicos e pesquisadores na diferenciação da pseudoprogressão da verdadeira progressão tumoral em atividades clínicas de rotina e ensaios clínicos em pacientes afetados. pela GBM.

Principais endpoints de teste

O objetivo primário do estudo é a elaboração de modelos preditivos (avaliação de especificidade e sensibilidade) utilizando biomarcadores avançados de imagem, PET e ressonância magnética, marcadores séricos biológicos e marcadores derivados de células cancerígenas para diferenciar pseudoprogressão tumoral ou progressão real em pacientes afetados por GBM que foram submetidos a protocolo terapêutico conforme indicação do médico assistente (Stupp ou RT hipofracionada).

Endpoints de teste secundários

Nosso objetivo é estabelecer um modelo murino in vivo de pseudoprogressão por transplante ortotópico de GSCs derivadas de trinta e cinco pacientes submetidos a tratamento posterior com irradiação e administração de temozolomida.

Projeto de teste

Este é um ensaio clínico intervencionista prospectivo piloto usando um novo marcador radiometabólico PET 18F-GE-180 (AxMP) e ressonância magnética com sequências avançadas sem modificação do tratamento padrão e procedimentos diagnósticos adicionais que não representam mais do que risco adicional mínimo ou carga para os sujeitos em comparação com a prática clínica normal. O ensaio envolverá 75 pacientes em 42 meses e será concluído em 60 meses.

População experimental

O estudo inscreverá prospectivamente 75 pacientes afetados pelo gene da isocitrato desidrogenase (IDH) - glioblastoma de tipo selvagem, com idade acima de 18 anos, que serão submetidos ao tratamento padrão.

Intervenções

Antes da cirurgia e iniciando o tratamento padrão com RT e quimioterapia, todos os indivíduos serão submetidos a ressonância magnética basal e imagens PET 18F-GE-180 e coleta de sangue para avaliação de biomarcadores plasmáticos de inflamação, microvesículas circulantes e RNA. Os exames de ressonância magnética serão então realizados de acordo com a prática padrão de atendimento a cada 3 meses e em caso de deterioração clínica sugerindo possível recorrência/progressão da doença. Um segundo PET-scan junto com a coleta de amostra de plasma será realizado apenas em caso de evidência de ressonância magnética de suspeita de progressão tumoral ou pseudoprogressão. Em caso de evidência de aumento no tamanho do tumor na ressonância magnética (seja suspeita de progressão tumoral verdadeira ou pseudoprogressão), como para tratamento padrão, o Conselho Institucional Multidisciplinar de Tumor Cerebral (composto por neurocirurgiões, neuro-oncologistas, neurorradiologistas, radioterapeutas) discutirá cada paciente para determinar a indicação clínica e a viabilidade de uma segunda cirurgia. Naqueles pacientes nos quais a segunda cirurgia não está indicada, uma biópsia estereotáxica será considerada se viável, segura e clinicamente útil. Se uma biópsia estereotáxica não for viável e segura, será planejado um acompanhamento de 3 meses antes de uma mudança no tratamento. Quando disponível, a patologia será considerada o padrão ouro para diferenciar a pseudoprogressão da verdadeira progressão do tumor. Em todos os outros assuntos, os dados de acompanhamento e sobrevida global serão avaliados para esta diferenciação. Em todos os assuntos, os dados de sobrevida global também serão registrados para análises estatísticas.

Serão coletadas Células-Tronco Cancerígenas (CSC) de 35 pacientes e Células-Tronco Hematopoéticas (CTH) de 10 pacientes para a criação de modelo murino in vitro e in vivo.

Considerações éticas relacionadas ao ensaio clínico, incluindo o benefício esperado para o sujeito individual ou grupo de pacientes representado pelos sujeitos do ensaio, bem como a natureza e extensão da carga e dos riscos. Este ensaio será conduzido em conformidade com o protocolo, a versão atual do a Declaração de Helsínquia e as directrizes de Boas Práticas Clínicas da Conferência Internacional sobre Harmonização, bem como os requisitos legais e regulamentares internacionais e nacionais.

Todos os participantes do estudo receberão os padrões de atendimento para GBM. Os procedimentos de diagnóstico adicionais (PET scan com um novo traçador e ressonância magnética de alta resolução com scanner 3 Tesla) não acarretam riscos específicos para o paciente. A cada momento (pelo menos antes da cirurgia, antes da RT e em caso de pseudoprogressão) amostras de sangue adicionais para determinação de marcadores de inflamação e isolamento de microvesículas circulantes e RNA serão coletadas dos pacientes. Células-tronco de glioblastoma serão isoladas da massa tumoral excisada durante cirurgia de glioblastoma em 35 pacientes; células-tronco hematopoiéticas serão obtidas de 10 pacientes consentidos no momento da cirurgia por aspiração de 30-40ml de medula óssea das cristas ilíacas, conforme prática clínica padrão. Como a biópsia será realizada sob anestesia geral, o paciente não deverá sentir desconforto.

Não há benefícios esperados para o paciente individual, mas os resultados do estudo podem fornecer avanços importantes para o tratamento de futuros pacientes.