Képalkotás és biológiai markerek a glioblasztóma pszeudoprogressziójának előrejelzéséhez és azonosításához: prospektív tanulmány.

Indoklás

A glioblasztóma (GBM) a központi idegrendszer leggyakoribb rosszindulatú primer daganata, amelyet rendkívül súlyos prognózis jellemez, a diagnózistól számított 14-16 hónapos medián túlélés mellett. A magas fokú gliomában szenvedő betegeket sugárterápia és temozolomid kemoterápia kombinációjával kezelik. A mai napig a kezelés hatékonyságát MRI-vel értékelik, amely korai radiológiai progressziót mutat a betegek akár 50%-ánál. Fontos, hogy a tumor progressziójának jelei az MRI-felvételeken az esetek akár 64%-ában pszeudoprogressziót jelezhetnek, ami azt jelenti, hogy a sugárkezelés végétől számított 6 hónapon belül a betegek 20-30%-ánál fokozott kontrasztjavulás mutatkozik, amely a következő MRI-vizsgálatokon változás nélkül megszűnik. a kezelésben. A pszeudoprogresszió olyan jelenség, amely valószínűleg a vér-agy gát (BBB) ​​gyulladásával és megszakadásával kapcsolatos, amelyet a sugárzás és az egyidejű temozolomid-kezelés okoz. Mivel a terápia önmegoldó következménye, nem pedig a tumornövekedés jele, a pszeudoprogresszió valós progresszióval való összetévesztése a terápia idő előtti leállításához, valamint a progressziómentes túlélés és válaszarány nem megfelelő értékeléséhez vezet a klinikai gyakorlatot rontó klinikai vizsgálatok során.

Ezért a pszeudoprogresszió és a valódi progresszió megkülönböztetése egyszerre kihívást jelent a mindennapi klinikai tevékenységben, és releváns probléma a klinikai vizsgálatokban és kutatásokban.

A jelenlegi és új terápiák fejlesztésének és hatékonyságának értékelésében az agydaganatok preklinikai és klinikai szinten egyaránt jelentős korlátja azonban a megbízható vizsgálati végpontok hiánya.

A fejlett képalkotó módszerek, az MRI és a PET, valamint a rákspecifikus biológiát vizsgáló innovatív technikák kombinációja lehetővé teszi a daganat holisztikus jellemzését több szempontból is, amelyek elengedhetetlenek a személyre szabott diagnosztikai és terápiás megközelítéshez.

Célkitűzés

A projekt fő célja olyan képalkotó markerek, MRI és PET, plazma biomarkerek és/vagy sejtmarkerek kifejlesztése és validálása, amelyek segíthetik a klinikusokat és a kutatókat abban, hogy a rutin klinikai tevékenységek és az érintett betegek klinikai vizsgálatai során megkülönböztethessék a pszeudoprogressziót a valódi tumorprogressziótól. a GBM által.

A próba fő végpontjai

A vizsgálat elsődleges végpontja a prediktív modellek kidolgozása (specificitás és szenzitivitás értékelése) képalkotó fejlett biomarkerek, PET és MRI, biológiai szérummarkerek és rákos sejtekből származó képzők segítségével a tumor pszeudoprogressziójának vagy valódi progressziójának megkülönböztetésére GBM-ben szenvedő betegeknél, akik terápiás protokollon esett át a kezelőorvosok indikációi szerint (Stupp vagy hipofrakcionált RT).

Másodlagos próbavégpontok

Célunk a pszeudoprogresszió in vivo rágcsálómodelljének felállítása a GSC-k ortotopikus transzplantációjával, amely harmincöt betegből származott, akiket később besugárzással és temozolomid kezeléssel kezeltek.

Próba tervezés

Ez egy kísérleti prospektív intervenciós klinikai vizsgálat, amely egy új 18F-GE-180 PET radiometabolikus markert (AxMP) és MRI-t használ, fejlett szekvenciákkal, a kezelés standardjának módosítása nélkül, és további diagnosztikai eljárásokkal, amelyek nem jelentenek többet a minimális további kockázatnál. vagy terhet jelent az alanyoknak a normál klinikai gyakorlathoz képest. A vizsgálatba 42 hónap alatt 75 beteget vonnak be, és 60 hónap múlva fejeződnek be.

Próbapopuláció

A vizsgálatba várhatóan 75, izocitrát-dehidrogenáz gén (IDH) vad típusú glioblasztóma által érintett, 18 év feletti beteget vonnak be, akik standard gondozási kezelésen esnek át.

Beavatkozások

A műtét előtt és a standard RT-vel és kemoterápiával végzett kezelés megkezdése előtt minden alanynak kiindulási MRI-n és 18F-GE-180 PET-képalkotáson, valamint vérvételen kell átesnie a gyulladás plazmabiomarkereinek, a keringő mikrovezikuláknak és az RNS-nek a kiértékelése céljából. Az MRI-vizsgálatot ezután a szokásos ellátási gyakorlatnak megfelelően 3 havonta, valamint a betegség lehetséges kiújulására/progressziójára utaló klinikai állapotromlás esetén végezzük. A második PET-vizsgálatot a plazmaminta vételével együtt csak abban az esetben végezzük, ha MRI-vizsgálatra utalnak a tumor progressziójának vagy pszeudoprogressziójának gyanúja. Abban az esetben, ha MRI-vizsgálattal kimutatják a tumor méretének növekedését (akár feltételezhető, hogy valódi tumorprogresszió vagy pszeudoprogresszió), a szokásos ellátáshoz hasonlóan az Institucionális Multidiszciplináris Agydaganat Testület (amely idegsebészekből, neuroonkológusokból, neuroradiológusokból és sugárterapeutákból áll) megvitatja az egyes betegeket. a klinikai indikáció és a második műtét megvalósíthatóságának meghatározására. Azoknál a betegeknél, akiknél a második műtét nem javallt, sztereotaxiás biopsziát mérlegelnek, ha ez megvalósítható, biztonságos és klinikailag hasznos. Ha a sztereotaxiás biopszia nem kivitelezhető és nem biztonságos, a kezelés megváltoztatása előtt 3 hónapos utánkövetést kell tervezni. Ha rendelkezésre áll, a patológiát az arany standardnak tekintik a pszeudoprogresszió és a valódi tumorprogresszió megkülönböztetésére. Minden más alany esetében a követési és az általános túlélési adatokat értékeljük e megkülönböztetés érdekében. Valamennyi alany esetében a teljes túlélési adatokat is rögzítik a statisztikai elemzésekhez.

A rákos őssejteket /CSC) 35 betegből, valamint 10 betegtől gyűjtik a Hematopoietikus őssejteket (HSC) egy vitro és in vivo egérmodell létrehozásához.

A klinikai vizsgálattal kapcsolatos etikai megfontolások, beleértve az egyes alanyok vagy a vizsgálati alanyok által képviselt betegcsoportok számára várható előnyöket, valamint a teher és kockázatok természetét és mértékét. Ezt a vizsgálatot a protokollnak, a a Helsinki Nyilatkozat és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia Jó Klinikai Gyakorlat irányelvei, valamint a nemzetközi és nemzeti jogi és szabályozási követelmények.

A vizsgálat minden résztvevője megkapja a GBM gondozási standardjait. A további diagnosztikai eljárások (PET vizsgálat új nyomkövetővel és nagy felbontású 3 Tesla szkenner MRI) nem jelentenek specifikus kockázatot a páciens számára. Minden időpontban (legalább műtét előtt, RT előtt és pszeudoprogresszió esetén) további vérmintát veszünk a gyulladás markereinek meghatározásához, valamint a keringő mikrovezikulák és RNS izolálásához. A glioblasztóma őssejteket 35 betegnél izolálják a glioblasztóma műtét során kimetszett tumortömegből; A hematopoietikus őssejteket 10 beleegyező betegtől nyerik a műtét időpontjában 30-40 ml csontvelő leszívásával a csípőtarajból, a szokásos klinikai gyakorlat szerint. Mivel a biopsziát általános érzéstelenítésben végzik, a beteg nem érezhet kellemetlenséget.

Az egyes betegek számára nem várható előny, de a vizsgálati eredmények jelentős előrelépést jelenthetnek a jövőbeli betegek kezelésében.