Zobrazovací a biologické markery pro predikci a identifikaci pseudoprogrese glioblastomu: prospektivní studie.

Odůvodnění

Glioblastom (GBM) je nejčastější zhoubný primární nádor centrálního nervového systému vyznačující se extrémně závažnou prognózou s mediánem přežití 14-16 měsíců od diagnózy. Pacienti postižení gliomy vysokého stupně jsou léčeni kombinací radioterapie a chemoterapie temozolomidem. K dnešnímu dni je účinnost léčby hodnocena pomocí MRI, která vykazuje známky časné radiologické progrese až u 50 % všech pacientů. Důležité je, že známky progrese nádoru na MRI obrazech mohou ve skutečnosti představovat pseudoprogresi až v 64 % případů, což znamená, že během 6 měsíců od ukončení radiační léčby 20–30 % pacientů vykazuje zvýšené kontrastní zvýšení, které při následných MRI skenech odezní beze změn. v léčbě. Pseudoprogrese je jev pravděpodobně související se zánětem a narušením hematoencefalické bariéry (BBB) ​​způsobeným zářením a souběžnou léčbou temozolomidem. Záměna pseudoprogrese za skutečnou progresi je spíše samovyřešitelným důsledkem terapie než známkou nádorového růstu a vede k předčasnému ukončení léčby a nevhodnému hodnocení přežití bez progrese a míry odpovědi v klinických studiích, které zhoršují klinickou praxi.

Proto je odlišení pseudoprogrese od skutečné progrese jak výzvou v každodenní klinické činnosti, tak relevantním problémem v klinických studiích a výzkumu.

Hlavním omezením vývoje a hodnocení účinnosti současných a nových terapií při léčbě mozkových nádorů, jak na preklinické, tak na klinické úrovni, je však nedostatek spolehlivých koncových bodů studie.

Kombinace pokročilých zobrazovacích metod, MRI a PET, s inovativními technikami zkoumajícími rakovinu specifickou biologii umožní holistickou charakterizaci nádoru z mnoha aspektů, které jsou klíčové pro umožnění personalizovaného diagnostického a terapeutického přístupu.

Objektivní

Hlavním cílem projektu je vývoj a validace zobrazovacích markerů, MRI a PET, plazmatických biomarkerů a/nebo buněčných markerů, které by mohly podpořit klinické a výzkumné pracovníky při odlišení pseudoprogrese od skutečné progrese tumoru v rutinních klinických aktivitách a klinických studiích u postižených pacientů. od GBM.

Hlavní koncové body zkoušky

Primárním cílovým bodem studie je vypracování prediktivních modelů (hodnocení specificity a senzitivity) pomocí zobrazovacích pokročilých biomarkerů, PET a MRI, biologických sérových markerů a výrobců odvozených z rakovinných buněk k odlišení pseudoprogrese nádoru nebo skutečné progrese u pacientů postižených GBM, kteří podstoupili terapeutický protokol podle indikací ošetřujících lékařů (Stupp nebo hypofrakcionovaná RT).

Sekundární koncové body studie

Naším cílem je vytvořit in vivo myší model pseudoprogrese ortotopickou transplantací GSC odvozených od 35 pacientů podrobených následné léčbě ozařováním a podáváním temozolomidu.

Zkušební provedení

Jedná se o pilotní prospektivní intervenční klinickou studii využívající nový 18F-GE-180 PET radiometabolický marker (AxMP) a MRI s pokročilými sekvencemi bez úpravy standardní péče a dalších diagnostických postupů, které nepředstavují více než minimální dodatečné riziko. nebo zátěž pro subjekty ve srovnání s běžnou klinickou praxí. Do studie bude zařazeno 75 pacientů během 42 měsíců a bude ukončena za 60 měsíců.

Zkušební populace

Do studie bude prospektivně zařazeno 75 pacientů postižených glioblastomem divokého typu s genem pro izocitrátdehydrogenázu (IDH) ve věku nad 18 let, kteří podstoupí standardní péči.

Zásahy

Před chirurgickým zákrokem a zahájením standardní léčby RT a chemoterapií všichni jedinci podstoupí základní zobrazení MRI a 18F-GE-180 PET a odběr krve pro vyhodnocení plazmatických biomarkerů zánětu, cirkulujících mikrovezikul a RNA. Vyšetření magnetickou rezonancí se pak bude provádět podle standardní praxe péče každé 3 měsíce a v případě klinického zhoršení naznačujícího možnou recidivu/progresi onemocnění. Druhý PET sken spolu s odběrem vzorku plazmy bude proveden pouze v případě, že MRI prokáže podezření na progresi nádoru nebo pseudoprogresi. V případě MRI důkazu o zvětšení velikosti nádoru (buď podezření na skutečnou progresi nádoru nebo pseudoprogresi), stejně jako v případě standardní péče, bude Institucionální multidisciplinární výbor pro mozkové nádory (složený z neurochirurgů, neuroonkologů, neuroradiologů, radioterapeutů) diskutovat o každém pacientovi pro stanovení klinické indikace a proveditelnosti druhé operace. U těch pacientů, u kterých není indikována druhá operace, bude zvážena stereotaktická biopsie, pokud je to možné, bezpečné a klinicky užitečné. Pokud není stereotaktická biopsie proveditelná a bezpečná, bude před změnou léčby plánováno 3měsíční sledování. Bude-li k dispozici, bude patologie považována za zlatý standard pro odlišení pseudoprogrese od skutečné progrese nádoru. U všech ostatních subjektů budou pro toto rozlišení hodnoceny údaje o sledování a celkovém přežití. U všech subjektů budou také zaznamenávány údaje o celkovém přežití pro statistické analýzy.

Rakovinové kmenové buňky /CSC) budou shromážděny od 35 pacientů a Hematopoetické kmenové buňky (HSC) od 10 pacientů pro vytvoření myšího modelu in vivo a vitro.

Etická hlediska týkající se klinického hodnocení včetně očekávaného přínosu pro jednotlivého subjektu nebo skupinu pacientů zastoupených subjekty hodnocení, jakož i povaha a rozsah zátěže a rizik Tato studie bude provedena v souladu s protokolem, aktuální verzí Helsinská deklarace a Mezinárodní konference o harmonizaci směrnice o správné klinické praxi, jakož i mezinárodní a národní právní a regulační požadavky.

Všichni účastníci studie obdrží standardy péče o GBM. Dodatečné diagnostické postupy (PET sken s novým indikátorem a MRI skeneru s vysokým rozlišením 3 Tesla) nepředstavují pro pacienta žádná specifická rizika. V každém časovém bodě (alespoň před operací, před RT a v případě pseudoprogrese) budou pacientům odebrány další vzorky krve pro stanovení markerů zánětu a izolaci cirkulujících mikrovezikul a RNA. Glioblastomové kmenové buňky budou izolovány z nádorové hmoty vyříznuté během operace glioblastomu u 35 pacientů; krvetvorné kmenové buňky budou získány od 10 souhlasných pacientů v době operace aspirací 30-40 ml kostní dřeně z kyčelních hřebenů podle standardní klinické praxe. Vzhledem k tomu, že biopsie bude provedena v celkové anestezii, pacient by neměl pociťovat nepohodlí.

Neexistují žádné očekávané přínosy pro jednotlivého pacienta, ale výsledky studie mohou poskytnout důležitý pokrok v léčbě budoucích pacientů.