Billeddannelse og biologiske markører til forudsigelse og identifikation af glioblastom-pseudoprogression: en prospektiv undersøgelse.

Begrundelse

Glioblastom (GBM) er den mest almindelige ondartede primære tumor i centralnervesystemet karakteriseret ved en ekstremt alvorlig prognose med en median overlevelse på 14-16 måneder fra diagnosen. Patienter, der er ramt af højgradige gliomer, behandles med en kombination af strålebehandling og temozolomid-kemoterapi. Til dato vurderes behandlingens effektivitet gennem MR, som viser tegn på tidlig radiologisk progression hos op til 50 % af alle patienter. Vigtigt er det, at tegn på tumorprogression på MR-billeder faktisk kan repræsentere pseudoprogression i op til 64 % af tilfældene, hvilket betyder, at inden for 6 måneder fra afslutningen af ​​strålebehandlingen viser 20-30 % af patienterne øget kontrastforøgelse, som forsvinder ved efterfølgende MR-scanninger uden ændringer i behandlingen. Pseudoprogression er et fænomen, der sandsynligvis er relateret til inflammation og forstyrrelse af blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​forårsaget af stråling og samtidig behandling med temozolomid. Da det er en selvopløselig konsekvens af terapien snarere end et tegn på tumorvækst, fører misvisende af pseudoprogression til reel progression til for tidlig seponering af behandlingen og uhensigtsmæssig evaluering af progressionsfri overlevelse og responsrate i kliniske forsøg, der hæmmer klinisk praksis.

Derfor er differentieringen af ​​pseudoprogression fra ægte progression både en udfordring i dagligdags klinisk aktivitet og et relevant problem i kliniske forsøg og forskning.

En væsentlig begrænsning for udviklingen og vurderingen af ​​effektiviteten af ​​nuværende og nye terapier i forbindelse med hjernetumorer, både på prækliniske og kliniske niveauer, er imidlertid manglen på pålidelige forsøgsendepunkter.

En kombination af avancerede billeddannelsesmetoder, MRI og PET, med innovative teknikker, der undersøger kræftspecifik biologi, vil muliggøre en holistisk karakterisering af tumoren fra flere aspekter, der er afgørende for at muliggøre en personlig diagnostisk og terapeutisk tilgang.

Objektiv

Hovedmålet med projektet er udvikling og validering af billeddannende markører, MRI og PET, plasmabiomarkører og/eller cellemarkører, der kan støtte klinikere og forskere i at differentiere pseudoprogression fra ægte tumorprogression i rutinemæssige kliniske aktiviteter og kliniske forsøg hos patienter, der er ramt. af GBM.

De vigtigste endepunkter i forsøget

Studiets primære endepunkt er udarbejdelsen af ​​prædiktive modeller (evaluering af specificitet og sensitivitet) ved hjælp af billeddiagnostiske avancerede biomarkører, PET og MRI, biologiske serummarkører og kræftcelle-afledte producenter til at differentiere tumor-pseudoprogression eller reel progression hos patienter ramt af GBM, som gennemgik terapeutisk protokol i henhold til behandlende lægers indikationer (Stupp eller hypofraktioneret RT).

Sekundære forsøgs endepunkter

Vi sigter mod at etablere en in vivo murin model for pseudoprogression ved ortotopisk transplantation af GSC'er afledt af femogtredive patienter udsat for efterfølgende behandling med bestråling og temozolomidadministration.

Prøvedesign

Dette er et pilotprospektivt interventionelt klinisk forsøg med en ny 18F-GE-180 PET radiometabolisk markør (AxMP) og MR med avancerede sekvenser uden ændring af standardbehandlingen og yderligere diagnostiske procedurer, der ikke udgør mere end minimal yderligere risiko eller belastning for forsøgspersonerne sammenlignet med normal klinisk praksis. Forsøget vil inkludere 75 patienter om 42 måneder og afsluttes om 60 måneder.

Forsøgspopulation

Forsøget vil prospektivt inkludere 75 patienter, der er ramt af isocitrat dehydrogenase-genet (IDH)-vildtype Glioblastoma, med en alder over 18 år, som vil gennemgå standardbehandling.

Interventioner

Før operation og start af standardbehandlingen med RT og kemoterapi, vil alle forsøgspersoner gennemgå baseline MRI og 18F-GE-180 PET-billeddannelse og blodudtagning til evaluering af plasmabiomarkører for inflammation, cirkulerende mikrovesikler og RNA. MR-undersøgelser vil derefter blive udført i henhold til standardpraksis for behandling hver 3. måned og i tilfælde af klinisk forværring, der tyder på mulig sygdomsgentagelse/progression. En anden PET-scanning sammen med plasmaprøveindsamling vil kun blive udført i tilfælde af MR-bevis på enten formodet tumorprogression eller pseudoprogression. I tilfælde af MR-bevis på en stigning i tumorstørrelse (enten formodet sand tumorprogression eller pseudoprogression), som for standardbehandling, vil Institutional Multidisciplinary Brain Tumor Board (sammensat af neurokirurger, neuro-onkologer, neuroradiologer, radioterapeuter) diskutere hver patient til bestemmelse af klinisk indikation og gennemførlighed af anden operation. Hos de patienter, hvor anden operation ikke er indiceret, vil en stereotaktisk biopsi blive overvejet, hvis det er muligt, sikkert og klinisk nyttigt. Hvis en stereotaktisk biopsi ikke er mulig og sikker, vil der blive planlagt en 3-måneders opfølgning inden en ændring i behandlingen. Når den er tilgængelig, vil patologi blive betragtet som guldstandarden for differentiering af pseudoprogression fra ægte tumorprogression. I alle andre forsøgspersoner vil opfølgning og overordnede overlevelsesdata blive evalueret for denne differentiering. I alle forsøgspersonerne vil overordnede overlevelsesdata også blive registreret til statistiske analyser.

Kræftstamceller/CSC) vil blive indsamlet fra 35 patienter og hæmatopoietiske stamceller (HSC) fra 10 patienter for at skabe en vitro og in vivo murin model.

Etiske overvejelser i forbindelse med det kliniske forsøg, herunder den forventede fordel for det enkelte forsøgsperson eller gruppe af patienter, som forsøgspersonerne repræsenterer, samt arten og omfanget af byrder og risici. Dette forsøg vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, den nuværende version af erklæringen fra Helsinki og International Conference on Harmonization Good Clinical Practice guideline samt internationale og nationale lov- og regulatoriske krav.

Alle undersøgelsesdeltagere vil modtage standarderne for pleje af GBM. De yderligere diagnostiske procedurer (PET-scanning med en ny sporstof og høj opløsning 3 Tesla scanner MRI) indebærer ikke specifikke risici for patienten. På hvert tidspunkt (i det mindste før operation, før RT og i tilfælde af pseudoprogression) vil der blive indsamlet yderligere blodprøver til bestemmelse af markører for inflammation og isolering af cirkulerende mikrovesikler og RNA fra patienterne. Glioblastomstamceller vil blive isoleret fra tumormassen, der er skåret ud under glioblastomkirurgi hos 35 patienter; hæmatopoietiske stamceller vil blive opnået fra 10 samtykkende patienter på operationstidspunktet ved aspiration af 30-40 ml knoglemarv fra hoftekammen, som pr. standard klinisk praksis. Da biopsien vil blive udført under generel anæstesi, bør patienten ikke opleve ubehag.

Der er ingen forventede fordele for den enkelte patient, men undersøgelsesresultaterne kan give vigtige fremskridt for behandlingen af ​​fremtidige patienter.