Leucémie myéloïde aiguë traitée avec NETrin Abs en association avec [AZACITIDINE + VENETOCLAX] (AML-NET)

Critère d'intégration:

I1. L'adulte est âgé de ≥ 65 ans au moment de la signature de l'ICF (Inform Consent Form)

I2. Leucémie myéloïde aiguë (LAM) confirmée histologiquement, telle que définie par la classification 2022 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

I3. Patient n'ayant jamais été traité pour une LMA (sauf pour les 2 premiers cycles de son traitement A+V actuel) et qui est considéré comme inéligible au régime d'induction et à la chimiothérapie intensive en raison de son âge et d'autres comorbidités que le médecin juge incompatibles avec un tel traitement. :

OU Patient avec un mauvais pronostic attendu sous chimiothérapie intensive/d'induction (par exemple avec caryotype complexe) OU Patients « non-go » selon l'outil de décision ALFA ([par exemple : patient avec cytogénétique indésirable ≥ 1 des éléments suivants : mKRAS, mTP53)

Remarque : Les patients présentant une cytogénétique à risque favorable avec une chimiothérapie intensive ne sont pas éligibles, tels que :

• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• NPM1 muté sans FLT3-ITD ou avec FLT3-ITDlow†
• CEBPA muté biallélique

I4. Patients sous traitement par traitement A+V comme traitement standard de première intention de la LAM sans CR ni CRi après 2 cycles d'AZACITIDINE + VENETOCLAX.

I5. Le patient doit être, de l'avis de l'investigateur, un candidat approprié pour une thérapie expérimentale, c'est-à-dire sans autre traitement standard ou option disponible, à l'exception des soins palliatifs.

I6. Le participant doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

I7. Les participants ayant un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 sont éligibles à la partie de rodage de sécurité quel que soit leur âge. Ensuite, pour la partie expansion, les patients avec ECOG PS (Performance Status) de 0 à 2 pour le sujet ≥ 75 ans OU de 0 à 3 pour le sujet ≥ 65 à 74 ans sont éligibles.

I8. Démontrer une fonction cardiaque adéquate :

• QTc (intervalle QT corrigé) ≤470 ms
• TA systolique au repos < 160 mmHg
• TA diastolique au repos < 100 mmHg
• FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche) ≥ 50 % telle que déterminée par analyse à acquisition multiple (MUGA) ou échocardiographie transthoracique.

I9. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous, tous les tests de laboratoire de dépistage doivent être effectués dans les 7 jours précédant le cycle 1, jour 1 :

• Nombre de globules blancs < 25 × 109/L ou moins ; l'utilisation de leucaphérèse ou d'hydroxyurée est autorisée pour atteindre cette concentration avant le cycle 1, jour 1, à la discrétion du médecin traitant et selon la pratique institutionnelle. (voir critères d'exclusion E6)
• Clairance de la créatinine Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min déterminée par la formule CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) OU via un prélèvement d'urine pour une clairance de la créatinine sur 24 heures ou une créatinine sérique ≤ 2 limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine Bilirubine totale < 2 × la limite supérieure de la normale (LSN) Si la bilirubine totale ≥ 2 LSN, la bilirubine directe doit être < 2 x LSN, sauf en cas d'atteinte d'un organe leucémique (< 5 LSN) et avec l'exception suivante : Patients avec La maladie de Gilbert dont le taux de bilirubine sérique est ≤ 3 LSN peut être inscrit.
• SGOT (glutamate oxaloacétate transaminase sérique) (AST) et SGPT (glutamate pyruvate transaminase sérique) (ALT) ≤ 3 x LSN, sauf en cas d'atteinte d'un organe leucémique (< 5 LSN)

I10. Le patient ne présente aucun signe de syndrome de lyse tumorale spontanée (TLS) avant l'introduction du NP137.

I11. Les sujets féminins doivent être soit :

• Postménopause ; défini aucune menstruation pendant ≥ 12 mois sans autre cause médicale ; OU
• Stérile chirurgicalement en permanence (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)

I12. Les sujets masculins non stériles doivent utiliser des méthodes contraceptives avec leur(s) partenaire(s) avant de commencer l'administration du médicament à l'étude et continuer jusqu'à 3,5 mois [106 jours] après la dernière dose de NP137. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de tout don de sperme lors de l'administration initiale du médicament à l'étude pendant cette même période.

I13. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire écrit avant toute procédure spécifique au protocole.

I14. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.

I15. Les patients doivent être couverts par une assurance médicale

Critère d'exclusion:

E1. Patient éligible à toute thérapie curative, y compris, mais sans s'y limiter, les chimiothérapies d'induction/intensives, la thérapie cellulaire CAR-T et accepte de recevoir cette thérapie.

E2. Patient préalablement traité pour AML avec un agent hypométhylant et/ou d'autres agents chimiothérapeutiques conventionnels ou expérimentaux pour AML avant l'introduction du NP137.

E3. Patient atteint de leucémie promyélocytaire aiguë.

E4. Patient ayant vécu :

• Tout événement indésirable persistant de grade non hématologique ≥ 3 lié à l'AZACITIDINE ET AU VENETOCLAX avant C1D1.
• Tout trouble vasculaire de grade ≥ 3 dans les 6 mois précédant C1D1.

E5. Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères (≥ grade 3) à l'un des composants des médicaments à l'étude ou aux anticorps humanisés ou à la prémédication et/ou à l'un de leurs excipients.

E6. Un traitement antérieur ou doit être traité avec des thérapies/procédures concomitantes/concurrentielles interdites, notamment :

• Tout agent expérimental ou ayant utilisé un dispositif expérimental.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude, C1D1.
• Traitement anticancéreux autre que ceux précisés dans le protocole c'est-à-dire AZACITIDINE + VENÉTOCLAX.
• Vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose des traitements à l'étude. Remarque : Les vaccins inactivés sont autorisés.

Note:

• Durant la phase de rodage de sécurité, l'Hydroxyurée est autorisée avant C1D1 mais une période de lavage de 2 jours ou 5*t1/2 avant C1D1 quelle que soit • la plus courte est requise.
• Pendant la phase d'expansion, l'utilisation de l'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée au cours du cycle 1 à la discrétion du médecin traitant et selon la pratique institutionnelle.

E7. Atteinte active ou non traitée du système nerveux central.

E8. Autres tumeurs malignes invasives au cours des 2 dernières années, à l'exception de celles présentant un risque minime de métastases ou de décès, telles qu'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement pris en charge, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer localisé de la prostate ou un carcinome canalaire in situ traité à visée curative. , tumeur maligne antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) à visée curative.

E9. Patients présentant tout autre problème médical grave et/ou incontrôlé concomitant connu, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète, les maladies cardiovasculaires, y compris l'hypertension, la maladie rénale ou une infection active non contrôlée, qui pourrait compromettre la participation à l'étude. En cas d'infection active nécessitant un traitement systémique ou de fièvre probablement secondaire à une infection dans les 48 heures précédentes : des antibiotiques prophylactiques ou une cure prolongée d'antibiotiques IV pour une infection contrôlée sont autorisés.

E10. Patients souffrant d'hypertension incontrôlée malgré un traitement médical adéquat, insuffisance cardiaque congestive active et incontrôlée Classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA), arythmie cliniquement significative et incontrôlée selon le jugement du médecin traitant.

E11. Patient présentant des signes d'infection active incontrôlée nécessitant un traitement systémique (viral, bactérien ou fongique).

E12. Patients connus pour être séropositifs au VIH (un test sera effectué un dépistage).

E13. Patients connus pour être positifs à l'hépatite B ou C à l'exception de ceux présentant une charge virale indétectable dans les 3 mois. Le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis et les sujets présentant des preuves sérologiques d'une vaccination antérieure contre le virus de l'hépatite B (c'est-à-dire, HBs Ag, anti-HBs+ et anti-HBc-) peuvent participer.

Patients placés sous un régime de protection judiciaire : Garanties Judiciaires, curatelle ou curatelle.