Ostra białaczka szpikowa leczona NETrin Abs w połączeniu z [AZACITYDYNĄ + WENETOKLAKSEM] (AML-NET)

Kryteria przyjęcia:

I1. Osoba dorosła ma ukończone 65 lat w momencie podpisania ICF (formularz zgody informacyjnej)

I2. Histologicznie potwierdzona ostra białaczka szpikowa (AML) zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2022 r.

I3. Pacjent nieleczony wcześniej z powodu AML (z wyjątkiem pierwszych 2 cykli obecnego leczenia A+V) i uznawany za niekwalifikującego się do schematu indukcyjnego i intensywnej chemioterapii ze względu na wiek i inne choroby współistniejące, które według lekarza nie dają się pogodzić z takim leczeniem :

LUB Pacjent z oczekiwanym złym rokowaniem w trakcie intensywnej/indukcyjnej chemioterapii (np. ze złożonym kariotypem) LUB Pacjenci „nie-go” zgodnie z narzędziem decyzyjnym ALFA ([tj. pacjent z niekorzystną cytogenetyką ≥1 z następujących: mKRAS, mTP53)

Uwaga: nie kwalifikują się pacjenci z cytogenetyką o korzystnym ryzyku, poddani intensywnej chemioterapii, np.:

• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) lub t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• Zmutowany NPM1 bez FLT3-ITD lub z FLT3-ITDlow†
• Bialleliczna mutacja CEBPA

I4. Pacjenci leczeni metodą A+V jako standardowe leczenie pierwszego rzutu w leczeniu AML bez CR ani CRi po 2 cyklach AZACYTYDYNY + WENETOCLAX.

I5. Pacjent musi być, w ocenie badacza, odpowiednim kandydatem do terapii eksperymentalnej, tj. bez dostępnego innego standardowego leczenia lub opcji poza opieką paliatywną.

I6. Uczestnik musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.

I7. Uczestnicy posiadający status sprawności od 0 do 2 we Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kwalifikują się do części dotyczącej bezpieczeństwa, niezależnie od ich wieku. Następnie do części rozszerzonej kwalifikują się pacjenci z PS ECOG (stan sprawności) od 0 do 2 dla pacjenta w wieku ≥ 75 lat LUB od 0 do 3 dla pacjenta w wieku ≥ 65 do 74 lat.

I8. Wykazać odpowiednią czynność serca:

• QTc (skorygowany odstęp QT) ≤470 ms
• Spoczynkowe skurczowe ciśnienie krwi <160 mmHg
• Spoczynkowe ciśnienie rozkurczowe <100 mmHg
• LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) ≥50% określona na podstawie badania skanowego z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu przezklatkowego.

I9. Należy wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą tabelą. Wszystkie badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 7 dni poprzedzających dzień 1 cyklu 1:

• Liczba białych krwinek < 25 × 109/l lub niższa; Dozwolone jest zastosowanie leukaferezy lub hydroksymocznika w celu osiągnięcia tego stężenia przed 1. dniem cyklu 1, według uznania lekarza prowadzącego i zgodnie z praktyką placówki. (patrz kryteria wykluczenia E6)
• Klirens kreatyniny Obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min określony za pomocą wzoru CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) LUB poprzez pobranie moczu w celu sprawdzenia 24-godzinnego klirensu kreatyniny lub kreatyniny w surowicy ≤ 2 górnej granicy normy (GGN)
• Bilirubina Bilirubina całkowita < 2 × górna granica normy (GGN) Jeśli bilirubina całkowita ≥ 2 GGN, bilirubina bezpośrednia musi wynosić < 2 x GGN, chyba że rozważa się to ze względu na zajęcie narządów białaczkowych (< 5 GGN) i z następującym wyjątkiem: Pacjenci ze znaną Do badania można włączyć chorobę Gilberta, u której poziom bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 GGN.
• SGOT (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctanowa w surowicy) (AST) i SGPT (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy) (ALT) ≤ 3 x GGN, chyba że rozważa się to ze względu na zajęcie narządów białaczkowych (< 5 GGN)

I10. U pacjenta nie stwierdzono objawów zespołu samoistnego rozpadu guza (TLS) przed wprowadzeniem NP137.

I11. Kobiety muszą być:

• pomenopauzalny; zdefiniowano brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB
• Trwale sterylna chirurgicznie (obustronna wycięcie jajników, obustronna salpingektomia lub histerektomia)

I12. Niesterylni mężczyźni muszą stosować metody antykoncepcji wraz z partnerem(ami) przed rozpoczęciem podawania badanego leku i kontynuować przez okres do 3,5 miesiąca [106 dni] po ostatniej dawce NP137. Mężczyźni muszą zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania nasienia podczas początkowego podawania badanego leku w tym samym okresie.

I13. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur określonych w protokole pacjent musi zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody.

I14. Pacjent musi być w stanie i chcieć podporządkować się wizytom studyjnym i procedurom zgodnie z protokołem.

I15. Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym

Kryteria wyłączenia:

E1. Pacjent, który kwalifikuje się do jakiejkolwiek terapii leczniczej, w tym między innymi do indukcji/intensywnej chemioterapii, terapii komórkami CAR-T i wyraża zgodę na tę terapię.

E2. Pacjent leczony wcześniej z powodu AML środkiem hipometylującym i/lub innymi środkami chemioterapeutycznymi, konwencjonalnymi lub eksperymentalnymi z powodu AML przed wprowadzeniem NP137.

E3. Pacjent chory na ostrą białaczkę promielocytową.

E 4. Pacjent, który doświadczył:

• Wszelkie utrzymujące się zdarzenia niepożądane stopnia niehematologicznego ≥ 3 związane z azacytydyną i wenetoklaksem przed C1D1.
• Jakiekolwiek zaburzenie naczyniowe stopnia ≥ 3 w ciągu 6 miesięcy przed C1D1.

E5. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych (≥ stopnia 3) na jeden ze składników badanych leków lub na humanizowane przeciwciała, premedykację i/lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

E6. Wcześniejsza terapia lub konieczność leczenia za pomocą zabronionych terapii/procedur towarzyszących, w tym:

• Dowolny agent badawczy lub korzystał z urządzenia badawczego.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem. Uczestnicy muszą odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, C1D1.
• Leczenie przeciwnowotworowe inne niż określone w protokole tj. AZACYTYDYNA + WENETOKLAKS.
• Żywa lub żywa atenuowana szczepionka w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia. Uwaga: Dozwolone są szczepionki inaktywowane.

Notatka:

• Podczas fazy bezpieczeństwa, hydroksymocznik jest dopuszczony przed C1D1, ale wymagany jest okres wypłukania wynoszący 2 dni lub 5*t1/2 przed C1D1, zależnie od tego, czy jest • krótszy.
• W fazie ekspansji stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybkoproliferacyjną jest dozwolone w trakcie cyklu 1, według uznania lekarza prowadzącego i zgodnie z praktyką placówki

E7. Aktywne lub nieleczone zajęcie ośrodkowego układu nerwowego.

E8. Inny inwazyjny nowotwór złośliwy występujący w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem tych, z którymi ryzyko przerzutów lub śmierci jest minimalne, takich jak odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, rak podstawnokomórkowy skóry, rak podstawnokomórkowy skóry, zlokalizowany rak prostaty lub rak przewodowy in situ leczony w celach leczniczych , poprzedni nowotwór złośliwy ograniczony i usunięty chirurgicznie (lub leczony innymi metodami) w celu wyleczenia.

E9. Pacjenci z innymi znanymi współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, w tym między innymi cukrzycą, chorobami układu krążenia, w tym nadciśnieniem, chorobami nerek lub czynną, niekontrolowaną infekcją, które mogą utrudniać udział w badaniu. W przypadku aktywnej infekcji wymagającej leczenia ogólnoustrojowego lub gorączki, która prawdopodobnie jest następstwem infekcji w ciągu ostatnich 48 godzin: dozwolone jest profilaktyczne podanie antybiotyków lub przedłużony cykl antybiotyków dożylnych w celu kontrolowania zakażenia.

E10. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem pomimo odpowiedniego leczenia farmakologicznego, czynną i niekontrolowaną zastoinową niewydolnością serca klasy III/IV według New York Heart Association (NYHA), klinicznie istotną i niekontrolowaną arytmią w ocenie lekarza prowadzącego.

E11. Pacjent z oznakami niekontrolowanej aktywnej infekcji wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (wirusowego, bakteryjnego lub grzybiczego).

E12. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV (przeprowadzane będą badania przesiewowe).

E13. Pacjenci, u których stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 3 miesięcy. Badanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C nie jest wymagane i mogą w nim uczestniczyć osoby posiadające dowody serologiczne potwierdzające wcześniejsze szczepienie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. HBs Ag, anty-HBs+ i anty-HBc-).

Pacjenci objęci systemem ochrony prawnej: gwarancjami sądowymi, kuratelą lub kuratelą.