Akutní myeloidní leukémie léčená NETrin Abs v kombinaci s [AZACITIDINEM + VENETOCLAX] (AML-NET)

Kritéria pro zařazení:

I1. Dospělý je v době podpisu ICF (Formulář informovaného souhlasu) ve věku ≥ 65 let

I2. Histologicky potvrzená akutní myeloidní leukémie (AML) definovaná klasifikací Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2022.

I3. Pacient dříve neléčený pro AML (kromě prvních 2 cyklů jeho současné A+V léčby) a který je považován za nezpůsobilého pro indukční režim a intenzivní chemoterapii kvůli věku a dalším komorbiditám, které lékař považuje za neslučitelné s takovou léčbou :

NEBO Pacient s očekávanou špatnou prognózou pod intenzivní/indukční chemoterapií (např. s komplexním karyotypem) NEBO „No-go“ pacienti podle rozhodovacího nástroje ALFA ([např.: pacient s nežádoucí cytogenetikou ≥1 z následujících: mKRAS, mTP53)

Poznámka: Pacienti s cytogenetikou příznivého rizika s intenzivní chemoterapií nejsou způsobilí, jako například:

• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) nebo t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• Mutovaný NPM1 bez FLT3-ITD nebo s FLT3-ITDlow†
• Bialelická mutovaná CEBPA

I4. Pacienti léčení A+V léčbou jako standardní první linií léčby AML bez CR ani CRi po 2 cyklech AZACITIDINE + VENETOCLAX.

I5. Pacient musí být podle úsudku zkoušejícího vhodným kandidátem pro experimentální terapii, tj. bez jiné dostupné standardní léčby nebo možností kromě paliativní péče.

I6. Účastník musí mít předpokládanou délku života alespoň 12 týdnů.

I7. Účastníci, kteří mají výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2, mají nárok na bezpečnostní záběhovou část bez ohledu na svůj věk. Pak pro rozšiřující část je vhodný pacient s ECOG PS (Výkonnostní stav) 0 až 2 pro subjekt ≥ 75 let NEBO 0 až 3 pro subjekt ve věku ≥ 65 až 74 let.

I8. Prokázat adekvátní srdeční funkci:

• QTc (upravený interval QT) ≤470 ms
• Klidový systolický TK <160 mmHg
• Klidový diastolický TK <100 mmHg
• LVEF (ejekční frakce levé komory) ≥ 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo transtorakálním echokardiogramem.

I9. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže, všechny screeningové laboratorní testy by měly být provedeny do 7 dnů před cyklem 1 den 1:

• Počet bílých krvinek < 25 × 109/l nebo nižší; použití leukaferézy nebo hydroxymočoviny je povoleno k dosažení této koncentrace před cyklem 1, dnem 1, podle uvážení ošetřujícího lékaře a podle institucionální praxe. (viz kritéria vyloučení E6)
• Clearance kreatininu Vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min stanovená vzorcem CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) NEBO sběrem moči pro 24hodinovou clearance kreatininu nebo sérového kreatininu ≤ 2 horní hranice normálu (ULN)
• Bilirubin Celkový bilirubin < 2 × horní hranice normy (ULN) Je-li celkový bilirubin ≥ 2 ULN, musí být přímý bilirubin < 2 × ULN, pokud se to neuvažuje z důvodu postižení leukemických orgánů (< 5 ULN) as následující výjimkou: Pacienti se známým Gilbertova nemoc, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 ULN, mohou být zařazeni.
• SGOT (sérová glutamát oxaloacetát transamináza) (AST) a SGPT (sérová glutamát pyruvát transamináza) (ALT) ≤ 3 x ULN, pokud se neuvažuje kvůli postižení leukemických orgánů (< 5 ULN)

I10. Pacient nemá před zavedením NP137 žádné známky syndromu spontánního rozpadu nádoru (TLS).

I11. Ženské subjekty musí být buď:

• postmenopauzální; definována žádná menstruace po dobu ≥ 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny; NEBO
• Trvale chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)

I12. Nesterilní muži musí používat antikoncepční metody s partnerem (partnery) před zahájením podávání studovaného léku a pokračovat až 3,5 měsíce [106 dnů] po poslední dávce NP137. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií při počátečním podávání studovaného léku během stejného období.

I13. Pacient musí porozumět, podepsat a uvést datum písemného dobrovolného informovaného souhlasu před jakýmikoli procedurami specifickými pro protokol.

I14. Pacient musí být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.

I15. Pacienti musí být hrazeni zdravotní pojišťovnou

Kritéria vyloučení:

E1. Pacient, který je způsobilý pro jakoukoli kurativní terapii včetně, ale bez omezení na indukční/intenzivní chemoterapii, terapii CAR-T buňkami a souhlasí s přijetím této terapie.

E2. Pacient dříve léčený pro AML hypomethylačním činidlem a/nebo jinými chemoterapeutickými činidly buď konvenčními nebo experimentálními pro AML před zavedením NP137.

E3. Pacient s akutní promyelocytární leukémií.

E4. Pacient, který zažil:

• Jakýkoli přetrvávající nehematologický stupeň ≥ 3 související s AZACITIDINEM A VENETOCLAXEM Nežádoucí účinky před C1D1.
• Jakákoli vaskulární porucha stupně ≥ 3 během 6 měsíců před C1D1.

E5. Závažné alergické anafylaktické reakce (≥ stupeň 3) v anamnéze na jednu ze složek studovaného léčiva nebo na humanizované protilátky nebo premedikaci a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.

E6. Předchozí terapie nebo je třeba léčit zakázanými souběžnými/souběžnými terapiemi/postupy, včetně:

• Jakýkoli vyšetřovací prostředek nebo jste použili vyšetřovací zařízení.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se musí adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence před zahájením studijní léčby, C1D1.
• Protinádorová léčba jiná než ta, která je uvedena v protokolu, tj. AZACITIDIN + VENETOCLAX.
• Živá nebo živá atenuovaná vakcína během 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Inaktivovaná vakcína je povolena.

Poznámka:

• Během fáze bezpečného běhu je Hydroxyurea povolena před C1D1, ale vyžaduje se vymývací období 2 dny nebo 5*t1/2 před C1D1, podle toho, co je kratší.
• Během expanzní fáze je použití hydroxyurey u pacientů s rychle proliferativním onemocněním povoleno v průběhu cyklu 1 na základě uvážení ošetřujícího lékaře a podle ústavní praxe

E7. Aktivní nebo neléčené postižení centrálního nervového systému.

E8. Jiné invazivní malignity v posledních 2 letech s výjimkou těch s minimálním rizikem metastáz nebo úmrtí, jako je adekvátně zvládnutý in situ karcinom děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty nebo duktální karcinom in situ léčený s kurativním záměrem , předchozí malignita omezená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s léčebným záměrem.

E9. Pacienti s jakýmkoli jiným známým souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem, včetně, ale bez omezení na uvedené, diabetu, kardiovaskulárního onemocnění včetně hypertenze, onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolované infekce, které by mohly ohrozit účast ve studii. Pro aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu nebo horečku pravděpodobně sekundární k infekci během předchozích 48 hodin: profylaktická antibiotika nebo prodloužená léčba IV antibiotiky pro kontrolovanou infekci jsou povoleny.

E10. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí navzdory adekvátní lékařské terapii, aktivním a nekontrolovaným městnavým srdečním selháním třídy III/IV podle New York Heart Association (NYHA), klinicky významnou a nekontrolovanou arytmií podle posouzení ošetřujícího lékaře.

E11. Pacient s prokázanou nekontrolovanou aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu (virovou, bakteriální nebo plísňovou).

E12. Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na HIV (testování bude provedeno screeningem).

E13. Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na infekci hepatitidou B nebo C, s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců. Testování na hepatitidu B nebo C není vyžadováno a mohou se ho zúčastnit subjekty se sérologickým průkazem předchozího očkování proti viru hepatitidy B (tj. HBs Ag, anti-HBs+ a anti-HBc-).

Pacienti umístění v režimu právní ochrany: soudní pojistka, opatrovnictví nebo opatrovnictví.