Leucemia mieloide aguda tratada con NETrin Abs en combinación con [AZACITIDINA + VENETOCLAX] (AML-NET)

Criterios de inclusión:

I1. Adulto tiene ≥ 65 años de edad al momento de firmar el FCI (Formulario de Consentimiento Informado)

I2. Leucemia mieloide aguda (LMA) confirmada histológicamente según la definición de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2022.

I3. Paciente que no ha recibido tratamiento previo para la leucemia mieloide aguda (excepto con los primeros 2 ciclos de su tratamiento A+V actual) y que se considera no elegible para el régimen de inducción y quimioterapia intensiva debido a la edad y otras comorbilidades que el médico considera incompatibles con dicho tratamiento. :

O Paciente con mal pronóstico previsto bajo quimioterapia intensiva/de inducción (p. ej., con cariotipo complejo) O Pacientes "no aceptados" según la herramienta de decisión ALFA ([es decir, paciente con citogenética adversa ≥1 de los siguientes: mKRAS, mTP53)

Nota: Los pacientes con citogenética de riesgo favorable con quimioterapia intensiva no son elegibles, como por ejemplo:

• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• NPM1 mutado sin FLT3-ITD o con FLT3-ITDlow†
• CEBPA mutada bialélica

I4. Pacientes en tratamiento con A+V como tratamiento estándar de primera línea para AML sin CR ni CRi después de 2 ciclos de AZACITIDINA + VENETOCLAX.

I5. El paciente debe ser, a juicio del investigador, un candidato apropiado para una terapia experimental, es decir, sin otro tratamiento u opciones estándar disponibles excepto los cuidados paliativos.

I6. El participante debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

I7. Los participantes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 son elegibles para la parte de rodaje de seguridad independientemente de su edad. Luego, para la parte de expansión, son elegibles los pacientes con ECOG PS (estado de rendimiento) de 0 a 2 para sujetos ≥ 75 años O de 0 a 3 para sujetos ≥ 65 a 74 años.

I8. Demostrar una función cardíaca adecuada:

• QTc (intervalo QT corregido) ≤470 ms
• PA sistólica en reposo <160 mmHg
• PA diastólica en reposo <100 mmHg
• FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo) ≥50% según lo determinado mediante exploración de adquisición de sincronización múltiple (MUGA) o ecocardiograma transtorácico.

I9. Demostrar una función orgánica adecuada como se define en la tabla a continuación; todas las pruebas de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 7 días anteriores al ciclo 1, día 1:

• Recuento de glóbulos blancos < 25 × 109/l o menos; Se permite el uso de leucoféresis o hidroxiurea para lograr esta concentración antes del ciclo 1, día 1, a discreción del médico tratante y de acuerdo con la práctica institucional. (ver criterios de exclusión E6)
• Aclaramiento de creatinina Aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min determinado mediante la fórmula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) O mediante recolección de orina para el aclaramiento de creatinina de 24 horas o creatinina sérica ≤ 2 del límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina Bilirrubina total < 2 × el límite superior normal (LSN) Si la bilirrubina total ≥ 2 LSN, la bilirrubina directa debe ser < 2 x LSN a menos que se considere debido a afectación de órganos leucémicos (< 5 LSN) y con la siguiente excepción: pacientes con enfermedad conocida. Se puede inscribir la enfermedad de Gilbert que tenga un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 LSN.
• SGOT (glutamato oxaloacetato transaminasa sérica) (AST) y SGPT (glutamato piruvato transaminasa sérica) (ALT) ≤ 3 x LSN a menos que se considere debido a afectación de órganos leucémicos (< 5 LSN)

I 10. El paciente no tiene evidencia de síndrome de lisis tumoral espontánea (TLS) antes de la introducción de NP137.

I11. Las mujeres deben ser:

• posmenopáusica; definió ausencia de menstruación durante ≥ 12 meses sin una causa médica alternativa; O
• Permanentemente estéril quirúrgicamente (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)

I12. Los sujetos masculinos no estériles deben usar métodos anticonceptivos con su(s) pareja(s) antes de comenzar la administración del fármaco del estudio y continuar hasta 3,5 meses [106 días] después de la última dosis de NP137. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio durante este mismo período.

I13. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario escrito antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.

I14. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y procedimientos del estudio según el protocolo.

I15. Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterio de exclusión:

E1. Paciente que es elegible para cualquier terapia curativa, incluidas, entre otras, quimioterapias de inducción/intensivas, terapia con células CAR-T y acepta recibir esta terapia.

E2. Paciente previamente tratado para la AML con un agente hipometilante y/u otros agentes quimioterapéuticos ya sean convencionales o experimentales para la AML antes de la introducción de NP137.

E3. Paciente que padece leucemia promielocítica aguda.

E4. Paciente que experimentó:

• Cualquier evento adverso persistente relacionado con AZACITIDINA Y VENETOCLAX de grado ≥ 3 no hematológico antes de C1D1.
• Cualquier trastorno vascular de grado ≥ 3 dentro de los 6 meses anteriores a C1D1.

E5. Historial de reacciones anafilácticas alérgicas graves (≥ grado 3) a uno de los componentes de los fármacos del estudio o a anticuerpos humanizados o premedicación y/o cualquiera de sus excipientes.

E6. Terapia previa o necesidades de tratamiento con terapias/procedimientos concomitantes/concurrentes prohibidos, incluidos:

• Cualquier agente en investigación o haber utilizado un dispositivo en investigación.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del estudio, C1D1.
• Tratamiento anticancerígeno distinto de los especificados en el protocolo, es decir, AZACITIDINA + VENETOCLAX.
• Vacuna viva o viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de los tratamientos del estudio. Nota: Se permiten vacunas inactivadas.

Nota:

• Durante la fase de seguridad, se autoriza la hidroxiurea antes de C1D1, pero se requiere un período de lavado de 2 días o 5*t1/2 antes de C1D1, lo que sea más corto.
• Durante la fase de expansión, se permite el uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad de rápida proliferación durante el transcurso del ciclo 1 a criterio del médico tratante y de acuerdo con la práctica institucional.

E7. Afectación activa o no tratada del sistema nervioso central.

E8. Otras neoplasias malignas invasivas en los últimos 2 años, excepto aquellas con un riesgo mínimo de metástasis o muerte, como el carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratado, el cáncer de piel de células basales o escamosas, el cáncer de próstata localizado o el carcinoma ductal in situ tratado con intención curativa. , neoplasia maligna previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa.

E9. Pacientes con cualquier otra afección médica concurrente, grave y/o no controlada, incluida, entre otras, diabetes, enfermedad cardiovascular, incluida hipertensión, enfermedad renal o infección activa no controlada, que podría comprometer la participación en el estudio. Para infección activa que requiere terapia sistémica o fiebre probablemente secundaria a infección dentro de las 48 horas anteriores: se permiten antibióticos profilácticos o ciclos prolongados de antibióticos intravenosos para infección controlada.

E10. Pacientes con hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico adecuado, insuficiencia cardíaca congestiva activa y no controlada clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmia clínicamente significativa y no controlada a juicio del médico tratante.

E11. Paciente con evidencia de infección activa no controlada que requiere terapia sistémica (viral, bacteriana o fúngica).

E12. Pacientes que se sabe que son positivos al VIH (se realizará una prueba de detección).

E13. Pacientes que se sabe que son positivos para la infección por hepatitis B o C, con excepción de aquellos con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses. No se requieren pruebas de hepatitis B o C y pueden participar sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el virus de la hepatitis B (es decir, HBs Ag, anti-HBs+ y anti-HBc-).

Pacientes colocados bajo un régimen de protección legal: Garantías Judiciales, curatela o tutela.