Acute myeloïde leukemie behandeld met NETrin Abs in combinatie met [AZACITIDINE + VENETOCLAX] (AML-NET)

Inclusiecriteria:

ik1. Volwassene is ≥ 65 jaar oud op het moment van ondertekening van het ICF (Inform Consent Form)

ik2. Histologisch bevestigde acute myeloïde leukemie (AML) zoals gedefinieerd door de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2022.

ik3. Patiënt die niet eerder is behandeld voor AML (behalve tijdens de eerste twee cycli van zijn/haar huidige A+V-behandeling) en die wordt beschouwd als niet in aanmerking komend voor een inductiebehandeling en intensieve chemotherapie vanwege leeftijd en andere comorbiditeit die volgens de arts onverenigbaar is met een dergelijke behandeling :

OF Patiënt met een verwachte slechte prognose onder intensieve/inductiechemotherapie (bijv. met complex karyotype) OF ‘No-go’-patiënten volgens het ALFA-beslissingsinstrument ([e.i: patiënt met schadelijke cytogenetica ≥1 van de volgende: mKRAS, mTP53)

Opmerking: Patiënten met cytogenetica met een gunstig risico en intensieve chemotherapie komen niet in aanmerking, zoals:

• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) of t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• Gemuteerde NPM1 zonder FLT3-ITD of met FLT3-ITDlow†
• Biallelisch gemuteerde CEBPA

ik4. Patiënten die worden behandeld met een A+V-behandeling als standaard eerstelijnsbehandeling voor AML zonder CR of CRi na 2 cycli AZACITIDINE +VENETOCLAX.

ik5. De patiënt moet, naar het oordeel van de onderzoeker, een geschikte kandidaat zijn voor een experimentele therapie, dat wil zeggen dat er geen andere standaardbehandeling of opties beschikbaar zijn dan palliatieve zorg.

ik6. Deelnemer moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.

ik7. Deelnemers met een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2 komen in aanmerking voor het veiligheidsinloopgedeelte, ongeacht hun leeftijd. Vervolgens komen voor het uitbreidingsgedeelte patiënten met een ECOG PS (Performance Status) van 0 tot 2 voor proefpersonen ≥ 75 jaar OF van 0 tot 3 voor proefpersonen van ≥ 65 tot 74 jaar in aanmerking.

ik8. Demonstreer een adequate hartfunctie:

• QTc (gecorrigeerd QT-interval) ≤470 ms
• Systolische bloeddruk in rust <160 mmHg
• Diastolische bloeddruk in rust <100 mmHg
• LVEF (linkerventrikel-ejectiefractie) ≥50% zoals bepaald door multiple-gated acquisition (MUGA)-scan of transthoracaal echocardiogram.

ik9. Als er een adequate orgaanfunctie is aangetoond zoals gedefinieerd in onderstaande tabel, moeten alle screeningslaboratoriumtests binnen 7 dagen vóór cyclus 1 dag 1 worden uitgevoerd:

• Aantal witte bloedcellen < 25 × 109/l of lager; Het gebruik van leukaferese of hydroxyurea is toegestaan ​​om deze concentratie vóór cyclus 1, dag 1, te bereiken, naar goeddunken van de behandelend arts en in overeenstemming met de institutionele praktijk. (zie uitsluitingscriteria E6)
• Creatinineklaring Berekende creatinineklaring ≥30 ml/min bepaald door de CKD-EPI-formule (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) OF via urineverzameling voor 24-uurs creatinineklaring of serumcreatinine ≤ 2 bovengrens van normaal (ULN)
• Bilirubine Totaal bilirubine < 2 x de bovengrens van normaal (ULN) Als totaal bilirubine ≥ 2 ULN, moet direct bilirubine < 2 x ULN zijn, tenzij dit wordt overwogen vanwege betrokkenheid van leukemische organen (< 5 ULN) en met de volgende uitzondering: Patiënten met bekende De ziekte van Gilbert met een serumbilirubinespiegel ≤ 3 ULN kan worden geïncludeerd.
• SGOT (serumglutamaatoxaalacetaattransaminase) (AST) en SGPT (serumglutamaatpyruvaattransaminase) (ALT) ≤ 3 x ULN tenzij overwogen vanwege betrokkenheid van leukemische organen (< 5 ULN)

ik10. De patiënt heeft vóór de introductie van NP137 geen bewijs van spontaan tumorlysissyndroom (TLS).

ik11. Vrouwelijke proefpersonen moeten:

• Postmenopauze; gedefinieerd geen menstruatie gedurende ≥ 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak; OF
• Permanent chirurgisch steriel (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)

ik12. Niet-steriele mannelijke proefpersonen moeten anticonceptiemethoden gebruiken met hun partner(s) voordat ze beginnen met de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en dit voortzetten tot 3,5 maanden [106 dagen] na de laatste dosis NP137. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om gedurende dezelfde periode af te zien van spermadonatie tijdens de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

ik13. De patiënt moet het schriftelijke vrijwillige toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voorafgaand aan eventuele protocolspecifieke procedures.

ik14. De patiënt moet in staat en bereid zijn om zich te houden aan onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.

ik15. Patiënten moeten gedekt zijn door een ziektekostenverzekering

Uitsluitingscriteria:

E1. Patiënt die in aanmerking komt voor enige curatieve therapie, inclusief maar niet beperkt tot inductie/intensieve chemotherapieën, CAR-T-celtherapie, en ermee instemt deze therapie te ontvangen.

E2. Patiënt die eerder voor AML is behandeld met een hypomethylerend middel en/of andere chemotherapeutische middelen, conventioneel of experimenteel voor AML, vóór introductie van NP137.

E3. Patiënt met acute promyelocytische leukemie.

E 4. Patiënt die last heeft gehad van:

• Alle aanhoudende niet-hematologische graad ≥ 3 AZACITIDINE EN VENETOCLAX-gerelateerde bijwerkingen vóór C1D1.
• Elke vasculaire aandoening graad ≥ 3 binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1.

E5. Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties (≥ graad 3) op een van de componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen of op gehumaniseerde antilichamen of premedicatie en/of een van hun hulpstoffen.

E6. Eerdere therapie of moet worden behandeld met verboden gelijktijdige/gelijktijdige therapieën/procedures, waaronder:

• Elke onderzoeksagent of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt.
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers moeten voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat zij met de onderzoeksbehandeling, C1D1, begonnen.
• Andere antikankerbehandelingen dan die gespecificeerd in het protocol, d.w.z. AZACITIDINE + VENETOCLAX.
• Levend of levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandelingen. Let op: Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan.

Opmerking:

• Tijdens de veiligheidsinloopfase is Hydroxyurea toegestaan ​​vóór C1D1, maar er is een wash-outperiode van 2 dagen of 5*t1/2 vóór C1D1, hoe kort ook, vereist.
• Tijdens de expansiefase is het gebruik van hydroxyurea voor patiënten met een snel proliferatieve ziekte toegestaan ​​in de loop van cyclus 1, naar goeddunken van de behandelende arts en in overeenstemming met de institutionele praktijk.

E7. Actieve of onbehandelde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.

E8. Andere invasieve maligniteiten in de afgelopen 2 jaar, behalve die met een minimaal risico op metastase of overlijden, zoals adequaat behandeld in-situ carcinoom van de baarmoederhals, basale of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker of ductaal carcinoom in situ behandeld met curatieve intentie , eerdere maligniteit beperkt en operatief verwijderd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve intentie.

E9. Patiënten met een andere bekende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, waaronder maar niet beperkt tot diabetes, hart- en vaatziekten inclusief hypertensie, nierziekte of actieve, ongecontroleerde infectie, die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen. Voor actieve infecties die systemische therapie vereisen of koorts die waarschijnlijk secundair is aan infectie binnen de voorafgaande 48 uur: profylactische antibiotica of een verlengde IV-kuur voor gecontroleerde infectie zijn toegestaan.

E10. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate medische therapie, actief en ongecontroleerd congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV, klinisch significante en ongecontroleerde aritmie zoals beoordeeld door de behandelend arts.

E11. Patiënt met aanwijzingen voor een ongecontroleerde actieve infectie die systemische therapie vereist (viraal, bacterieel of schimmel).

E12. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor HIV (er wordt een screening uitgevoerd).

E13. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor een hepatitis B- of C-infectie, met uitzondering van patiënten met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden. Hepatitis B- of C-testen zijn niet vereist en proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen het Hepatitis B-virus (d.w.z. HBs Ag, anti-HBs+ en anti-HBc-) kunnen deelnemen.

Patiënten die onder een rechtsbeschermingsregime zijn geplaatst: gerechtelijke waarborgen, curatele of voogdij.