Leucemia mieloide aguda tratada com NETrin Abs em combinação com [AZACITIDINA + VENETOCLAX] (AML-NET)

Critério de inclusão:

E1. O adulto tem ≥ 65 anos de idade no momento da assinatura do TCLE (Termo de Consentimento Livre e Esclarecido)

I2. Leucemia mieloide aguda (LMA) confirmada histologicamente, conforme definido pela Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022.

I3. Paciente sem tratamento prévio para LMA (exceto nos primeiros 2 ciclos do tratamento A+V atual) e que é considerado inelegível para regime de indução e quimioterapia intensiva devido à idade e outras comorbidades que o médico julgue incompatíveis com tal tratamento :

OU Paciente com mau prognóstico esperado sob quimioterapia intensiva/de indução (por exemplo, com cariótipo complexo) OU pacientes "proibidos" de acordo com a ferramenta de decisão ALFA ([por exemplo: paciente com citogenética adversa ≥1 dos seguintes: mKRAS, mTP53)

Nota: Não são elegíveis pacientes com citogenética de risco favorável com quimioterapia intensiva, tais como:

• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• NPM1 mutado sem FLT3-ITD ou com FLT3-ITDlow†
• CEBPA com mutação bialélica

I4. Pacientes em tratamento com tratamento A+V como tratamento padrão de primeira linha para LMA sem CR nem CRi após 2 ciclos de AZACITIDINA + VENETOCLAX.

E5. O paciente deve ser, no julgamento do investigador, um candidato apropriado para uma terapia experimental, ou seja, sem outro tratamento ou opções padrão disponíveis, exceto cuidados paliativos.

I6. O participante deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

E7. Os participantes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 são elegíveis para a parte de teste de segurança, independentemente da idade. Então, para a parte de expansão, pacientes com ECOG PS (Performance Status) de 0 a 2 para sujeito ≥ 75 anos OU de 0 a 3 para sujeito ≥ 65 a 74 anos de idade são elegíveis.

E8. Demonstrar função cardíaca adequada:

• QTc (intervalo QT corrigido) ≤470ms
• PA sistólica em repouso <160mmHg
• PA diastólica em repouso <100mmHg
• FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) ≥50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma transtorácico.

E9. Demonstrar função orgânica adequada conforme definido na tabela abaixo, todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados nos 7 dias anteriores ao Ciclo 1 dia 1:

• Contagem de leucócitos < 25 × 109/L ou inferior; o uso de leucaferese ou hidroxiureia é permitido para atingir esta concentração antes do Ciclo 1 Dia 1, a critério do médico assistente e de acordo com a prática institucional. (ver critério de exclusão E6)
• Depuração de creatinina Depuração de creatinina calculada ≥30 mL/min determinada pela fórmula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) OU através de coleta de urina para depuração de creatinina de 24 horas ou creatinina sérica ≤ 2 limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina Bilirrubina total < 2 × o limite superior do normal (LSN) Se bilirrubina total ≥ 2 LSN, a bilirrubina direta deve ser < 2 x LSN, a menos que seja considerada devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos (< 5 LSN) e com a seguinte exceção: pacientes com doença conhecida Doença de Gilbert com nível de bilirrubina sérica ≤ 3 LSN podem ser inscritos.
• SGOT (glutamato oxaloacetato transaminase sérica) (AST) e SGPT (glutamato piruvato transaminase sérica) (ALT) ≤ 3 x LSN, a menos que considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos (<5 LSN)

E10. O paciente não apresenta evidência de síndrome de lise tumoral espontânea (SLT) antes da introdução do NP137.

E11. As mulheres devem ser:

• Pós-menopausa; não definiu menstruação por ≥ 12 meses sem causa médica alternativa; OU
• Permanentemente estéril cirurgicamente (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)

E12. Indivíduos do sexo masculino não estéreis devem usar métodos contraceptivos com parceiro(s) antes de iniciar a administração do medicamento em estudo e continuar até 3,5 meses [106 dias] após a última dose de NP137. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se da doação de esperma na administração inicial do medicamento do estudo durante o mesmo período.

E13. O paciente deve compreender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo.

E14. O paciente deve ser capaz e estar disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.

E15. Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico

Critério de exclusão:

E1. Paciente que é elegível para qualquer terapia curativa, incluindo, mas não se limitando a quimioterapias de indução/intensivas, terapia com células CAR-T e concorda em receber esta terapia.

E2. Paciente previamente tratado para LMA com agente hipometilante e/ou outros agentes quimioterápicos convencionais ou experimentais para LMA antes da introdução do NP137.

E3. Paciente com leucemia promielocítica aguda.

E4. Paciente que experimentou:

• Qualquer grau não hematológico persistente ≥ 3 eventos adversos relacionados à AZACITIDINA E VENETOCLAX antes de C1D1.
• Qualquer distúrbio vascular grau ≥ 3 nos 6 meses anteriores a C1D1.

E5. História de reações alérgicas anafiláticas graves (≥ grau 3) a um dos componentes dos medicamentos do estudo ou a anticorpos humanizados ou pré-medicação e/ou qualquer um de seus excipientes.

E6. Terapia anterior ou precisa ser tratada com terapias/procedimentos concomitantes/concorrentes proibidos, incluindo:

• Qualquer agente investigacional ou que tenha usado um dispositivo investigacional.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo, C1D1.
• Tratamento anticâncer diferente dos especificados no protocolo, ou seja, AZACITIDINA + VENETOCLAX.
• Vacina viva ou viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose dos tratamentos do estudo. Nota: Vacinas inativadas são permitidas.

Observação:

• Durante a fase de execução de segurança, a Hidroxiureia é autorizada antes de C1D1, mas é necessário um período de eliminação de 2 dias ou 5*t1/2 antes de C1D1, o que for menor.
• Durante a fase de expansão, o uso de hidroxiureia para pacientes com doença rapidamente proliferativa é permitido durante o ciclo 1, a critério do médico assistente e de acordo com a prática institucional

E7. Envolvimento ativo ou não tratado do sistema nervoso central.

E8. Outras malignidades invasivas nos últimos 2 anos, exceto aquelas com risco mínimo de metástase ou morte, como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado ou carcinoma ductal in situ tratado com intenção curativa , malignidade prévia confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa.

E9. Pacientes com qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante conhecida, incluindo, mas não se limitando a, diabetes, doença cardiovascular, incluindo hipertensão, doença renal ou infecção ativa não controlada, que pode comprometer a participação no estudo. Para infecção ativa que requer terapia sistêmica ou febre provavelmente secundária à infecção nas últimas 48 horas: são permitidos antibióticos profiláticos ou curso prolongado de antibióticos intravenosos para infecção controlada.

E10. Pacientes com hipertensão não controlada apesar de terapia médica adequada, insuficiência cardíaca congestiva ativa e não controlada classe III/IV da New York Heart Association (NYHA), arritmia clinicamente significativa e não controlada conforme julgado pelo médico assistente.

E11. Paciente com evidência de infecção ativa não controlada necessitando de terapia sistêmica (viral, bacteriana ou fúngica).

E12. Pacientes sabidamente positivos para HIV (será realizado teste de triagem).

E13. Pacientes sabidamente positivos para infecção por hepatite B ou C, com exceção daqueles com carga viral indetectável dentro de 3 meses. O teste de hepatite B ou C não é necessário e indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia contra o vírus da hepatite B (ou seja, HBs Ag, anti-HBs+ e anti-HBc-) podem participar.

Pacientes colocados sob regime de proteção legal: Salvaguardas Judiciais, curadoria ou tutela.