Leucemia mieloide acuta trattata con NETrin Abs in combinazione con [AZACITIDINA + VENETOCLAX] (AML-NET)

Criterio di inclusione:

I1. L'adulto ha ≥ 65 anni di età al momento della sottoscrizione dell'ICF (Modulo di Consenso Informato)

I2. Leucemia mieloide acuta (LMA) confermata istologicamente come definita dalla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2022.

I3. Paziente precedentemente non trattato per LMA (ad eccezione dei primi 2 cicli del suo attuale trattamento A+V) e considerato non idoneo al regime di induzione e alla chemioterapia intensiva a causa dell'età e di altre comorbilità che il medico ritiene incompatibili con tale trattamento :

OPPURE Pazienti con prognosi sfavorevole prevista in chemioterapia intensiva/di induzione (ad es. con cariotipo complesso) OPPURE Pazienti "No-go" secondo lo strumento decisionale ALFA ([e.i: paziente con citogenetica avversa ≥1 dei seguenti: mKRAS, mTP53)

Nota: i pazienti con citogenetica a rischio favorevole sottoposti a chemioterapia intensiva non sono idonei, come ad esempio:

• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• NPM1 mutato senza FLT3-ITD o con FLT3-ITDlow†
• CEBPA mutato biallelico

I4. Pazienti in trattamento con A+V come trattamento standard di prima linea per LMA senza CR né CRi dopo 2 cicli di AZACITIDINA +VENETOCLAX.

I5. Il paziente deve essere, a giudizio dello sperimentatore, un candidato appropriato per una terapia sperimentale, ovvero senza altri trattamenti standard o opzioni disponibili oltre alle cure palliative.

I6. Il partecipante deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

I7. I partecipanti che hanno un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2 hanno diritto alla parte di rodaggio sulla sicurezza, qualunque sia la loro età. Quindi, per la parte di espansione, sono idonei i pazienti con ECOG PS (Performance Status) da 0 a 2 per soggetti di età ≥ 75 anni OPPURE da 0 a 3 per soggetti di età compresa tra ≥ 65 e 74 anni.

I8. Dimostrare una funzione cardiaca adeguata:

• QTc (intervallo QT corretto) ≤470 ms
• Pressione sistolica a riposo <160 mmHg
• Pressione diastolica a riposo <100 mmHg
• LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) ≥50% come determinato dalla scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o dall'ecocardiogramma transtoracico.

I9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella seguente, tutti i test di laboratorio di screening devono essere eseguiti entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1:

• Conta dei globuli bianchi < 25 × 109/l o inferiore; è consentito l'uso di leucaferesi o idrossiurea per raggiungere questa concentrazione prima del Giorno 1 del Ciclo 1, a discrezione del medico curante e secondo la pratica istituzionale. (vedi criteri di esclusione E6)
• Clearance della creatinina Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min determinata mediante la formula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) OPPURE tramite raccolta delle urine per clearance della creatinina nelle 24 ore o creatinina sierica ≤ 2 limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina Bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) Se la bilirubina totale ≥ 2 ULN, la bilirubina diretta deve essere < 2 x ULN a meno che non sia considerata a causa del coinvolgimento di organi leucemici (< 5 ULN) e con la seguente eccezione: pazienti con Possono essere arruolati i pazienti con malattia di Gilbert che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 ULN.
• SGOT (glutammato ossalacetato transaminasi sierica) (AST) e SGPT (glutammato piruvato transaminasi sierica) (ALT) ≤ 3 x ULN a meno che non siano considerati a causa del coinvolgimento di organi leucemici (< 5 ULN)

I10. Il paziente non ha evidenza di sindrome da lisi tumorale spontanea (TLS) prima dell'introduzione di NP137.

I11. I soggetti di sesso femminile devono essere:

• Postmenopausa; definita assenza di mestruazioni per ≥ 12 mesi senza una causa medica alternativa; O
• Permanentemente chirurgicamente sterile (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)

I12. I soggetti maschi non sterili devono utilizzare metodi contraccettivi con i partner prima di iniziare la somministrazione del farmaco in studio e continuare fino a 3,5 mesi [106 giorni] dopo l'ultima dose di NP137. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante la somministrazione iniziale del farmaco in studio durante questo stesso periodo.

I13. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo.

I14. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.

I15. I pazienti devono essere coperti da un’assicurazione medica

Criteri di esclusione:

E1. Paziente idoneo a qualsiasi terapia curativa, incluse ma non limitate a chemioterapie di induzione/intensive, terapia con cellule CAR-T e che accetta di ricevere questa terapia.

E2. Paziente precedentemente trattato per AML con un agente ipometilante e/o altri agenti chemioterapici convenzionali o sperimentali per AML prima dell'introduzione di NP137.

E3. Paziente affetto da leucemia promielocitica acuta.

E4. Paziente che ha sperimentato:

• Qualsiasi evento avverso persistente non ematologico di grado ≥ 3 correlato ad AZACITIDINA E VENETOCLAX prima del C1D1.
• Qualsiasi disturbo vascolare di grado ≥ 3 nei 6 mesi precedenti C1D1.

E5. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche (grado ≥ 3) a uno dei componenti dei farmaci in studio o agli anticorpi umanizzati o alla premedicazione e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.

E6. Terapia precedente o che necessita di essere trattata con terapie/procedure concomitanti/concorrenti proibite, tra cui:

• Qualsiasi agente investigativo o che abbia utilizzato un dispositivo investigativo.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare il trattamento in studio, C1D1.
• Trattamenti antitumorali diversi da quelli specificati nel protocollo, ad es. AZACITIDINA + VENETOCLAX.
• Vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dei trattamenti in studio. Nota: sono ammessi vaccini inattivati.

Nota:

• Durante la fase di sicurezza, l'idrossiurea è autorizzata prima di C1D1, ma è richiesto un periodo di wash-out di 2 giorni o 5*t1/2 prima di C1D1, a seconda di quanto sia più breve.
• Durante la fase di espansione, l'uso di idrossiurea per pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentito nel corso del ciclo 1 a discrezione del medico curante e secondo la pratica istituzionale

E7. Coinvolgimento attivo o non trattato del sistema nervoso centrale.

E8. Altri tumori maligni invasivi negli ultimi 2 anni ad eccezione di quelli con un rischio minimo di metastasi o morte come carcinoma in situ della cervice adeguatamente gestito, cancro della pelle a cellule basali o squamose, cancro della prostata localizzato o carcinoma duttale in situ trattato con intento curativo , precedente tumore maligno confinato e asportato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo.

E9. Pazienti con qualsiasi altra condizione medica concomitante nota grave e/o non controllata, incluso ma non limitato a diabete, malattie cardiovascolari inclusa ipertensione, malattia renale o infezione attiva non controllata, che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio. Per l'infezione attiva che richiede terapia sistemica o febbre probabilmente secondaria all'infezione nelle 48 ore precedenti: sono consentiti antibiotici profilattici o un ciclo prolungato di antibiotici EV per l'infezione controllata.

E10. Pazienti con ipertensione non controllata nonostante un'adeguata terapia medica, insufficienza cardiaca congestizia attiva e non controllata di classe III/IV della New York Heart Association (NYHA), aritmia clinicamente significativa e non controllata a giudizio del medico curante.

E11. Paziente con evidenza di infezione attiva non controllata che richiede terapia sistemica (virale, batterica o fungina).

E12. Pazienti noti per essere positivi all'HIV (verrà effettuato uno screening).

E13. Pazienti noti per essere positivi all'infezione da epatite B o C, ad eccezione di quelli con carica virale non rilevabile entro 3 mesi. Non sono richiesti test per l'epatite B o C e possono partecipare soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro il virus dell'epatite B (ad esempio HBs Ag, anti-HBs+ e anti-HBc-).

Pazienti posti in regime di tutela legale: Tutela Giudiziaria, curatela o tutela.