Akutt myeloid leukemi behandlet med NETrin Abs i kombinasjon med [AZACITIDIN + VENETOCLAX] (AML-NET)

Inklusjonskriterier:

I1. Voksen er ≥ 65 år på tidspunktet for signering av ICF (Inform Consent Form)

I2. Histologisk bekreftet akutt myeloid leukemi (AML) som definert av 2022 Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering.

I3. Pasient tidligere ubehandlet for AML (bortsett fra de første 2 syklusene av hans/hennes nåværende A+V-behandling) og som anses som ikke kvalifisert for induksjonsregime og intensiv kjemoterapi på grunn av alder og annen komorbiditet som legen vurderer å være uforenlig med slik behandling :

ELLER Pasient med forventet dårlig prognose under intensiv/induksjonskjemoterapi (f.eks. med kompleks karyotype) ELLER «No-go»-pasienter i henhold til ALFA-beslutningsverktøy ([e.i: pasient med ugunstig cytogenetikk ≥1 av følgende: mKRAS, mTP53)

Merk: Pasienter med gunstig-risiko cytogenetikk med intensiv kjemoterapi er ikke kvalifisert, for eksempel:

• t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
• inv(16)(p13.1q22) eller t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
• Mutert NPM1 uten FLT3-ITD eller med FLT3-ITDlow†
• Biallelisk mutert CEBPA

I4. Pasienter under behandling med A+V-behandling som standard førstelinjebehandling for AML uten CR eller CRi etter 2 sykluser med AZACITIDINE +VENETOCLAX.

I5. Pasienten må, etter etterforskerens vurdering, være en passende kandidat for en eksperimentell terapi, dvs. uten tilgjengelig annen standardbehandling eller alternativer bortsett fra palliativ behandling.

I6. Deltakeren må ha en forventet levetid på minst 12 uker.

I7. Deltakere med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 til 2 er kvalifisert for sikkerhetsinnkjøringen uansett alder. For utvidelsesdelen er pasienter med ECOG PS (ytelsesstatus) på 0 til 2 for forsøksperson ≥ 75 år ELLER på 0 til 3 for forsøksperson ≥ 65 til 74 år kvalifisert.

I8. Demonstrere tilstrekkelig hjertefunksjon:

• QTc (korrigert QT-intervall) ≤470ms
• Systolisk BP i hvile <160 mmHg
• Diastolisk BP i hvile <100 mmHg
• LVEF (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) ≥50 % som bestemt ved multippel-gatede innsamling (MUGA) skanning eller transthorax ekkokardiogram.

I9. Vis adekvat organfunksjon som definert i tabellen nedenfor, alle screening laboratorietester bør utføres innen 7 dager før syklus 1 dag 1:

• Antall hvite blodceller < 25 × 109/L eller lavere; bruk av leukaferese eller hydroksyurea er tillatt for å oppnå denne konsentrasjonen før syklus 1 dag 1, etter den behandlende legens skjønn og i henhold til institusjonspraksis. (se eksklusjonskriterier E6)
• Kreatininclearance Beregnet kreatininclearance ≥30 mL/min bestemt av CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) formel ELLER via urinsamling for 24-timers kreatininclearance eller serumkreatinin ≤ 2 øvre normalgrense (ULN)
• Bilirubin Total bilirubin < 2 × øvre normalgrense (ULN) Hvis total bilirubin ≥ 2 ULN, må direkte bilirubin være < 2 x ULN med mindre det vurderes på grunn av leukemisk organpåvirkning (< 5 ULN) og med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 ULN kan bli registrert.
• SGOT (serum glutamat oksaloacetat transaminase) (AST) og SGPT (serum glutamat pyruvat transaminase) (ALT) ≤ 3 x ULN med mindre det vurderes på grunn av leukemisk organinvolvering (< 5 ULN)

I10. Pasienten har ingen tegn på spontant tumorlysissyndrom (TLS) før introduksjon av NP137.

I11. Kvinnelige emner må være enten:

• Postmenopausal; definert ingen menstruasjon i ≥ 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER
• Permanent kirurgisk steril (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)

I12. Ikke-sterile mannlige forsøkspersoner må bruke prevensjonsmetoder sammen med partner(e) før de begynner med administrasjon av studiemedikamenter og fortsetter i opptil 3,5 måneder [106 dager] etter siste dose av NP137. Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra sæddonasjon fra den første studiemedikamentadministrasjonen i samme periode.

I13. Pasienten må forstå, signere og datere det skriftlige frivillige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer.

I14. Pasienten må kunne og være villig til å følge studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.

I15. Pasienter må være dekket av en sykeforsikring

Ekskluderingskriterier:

E1. Pasient som er kvalifisert for kurativ terapi inkludert, men ikke begrenset til, induksjon/intensiv kjemoterapi, CAR-T-celleterapi og samtykker i å motta denne terapien.

E2. Pasient tidligere behandlet for AML med et hypometylerende middel og/eller andre kjemoterapeutiske midler enten konvensjonelle eller eksperimentelle for AML før introduksjon av NP137.

E3. Pasient som har akutt promyelocytisk leukemi.

E4. Pasient som opplevde:

• Enhver vedvarende ikke-hematologisk grad ≥ 3 AZACITIDIN OG VENETOCLAX relaterte bivirkninger før C1D1.
• Enhver vaskulær lidelse grad ≥ 3 innen 6 måneder før C1D1.

E5. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner (≥ grad 3) på en av komponentene i studiemedikamentene eller mot humaniserte antistoffer eller premedisinering og/eller noen av deres hjelpestoffer.

E6. Tidligere terapi eller behov for behandling med forbudte samtidige/samtidige terapier/prosedyrer, inkludert:

• Ethvert undersøkelsesmiddel eller har brukt undersøkelsesutstyr.
• Større operasjon innen 4 uker etter start av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen starter, C1D1.
• Annen kreftbehandling enn de som er spesifisert i protokollen, dvs. AZACITIDIN + VENETOCLAX.
• Levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlinger. Merk: Inaktivert vaksine er tillatt.

Merk:

• Under sikkerhetskjøringen i fasen er Hydroxyurea autorisert før C1D1, men en utvaskingsperiode på 2 dager eller 5*t1/2 før C1D1, hva kortere er nødvendig.
• Under ekspansjonsfasen er bruk av hydroksyurea til pasienter med raskt proliferativ sykdom tillatt i løpet av syklus 1 etter den behandlende legens skjønn og i henhold til institusjonspraksis

E7. Aktiv eller ubehandlet involvering av sentralnervesystemet.

E8. Annen invasiv malignitet i løpet av de siste 2 årene bortsett fra de med minimal risiko for metastasering eller død, slik som adekvat behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft eller duktalt karsinom in situ behandlet med kurativ hensikt , tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt.

E9. Pasienter med en hvilken som helst annen kjent samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand, inkludert men ikke begrenset til diabetes, kardiovaskulær sykdom inkludert hypertensjon, nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon, som kan kompromittere deltakelse i studien. For aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller feber sannsynligvis sekundært til infeksjon innen 48 timer: profylaktisk antibiotika eller forlenget kur med IV-antibiotika for kontrollert infeksjon er tillatt.

E10. Pasienter med ukontrollert hypertensjon til tross for adekvat medisinsk behandling, aktiv og ukontrollert kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrollert arytmi som bedømt av behandlende lege.

E11. Pasient med tegn på ukontrollert aktiv infeksjon som krever systemisk terapi (viral, bakteriell eller sopp).

E12. Pasienter som er kjent for å være positive til HIV (testingen vil bli utført en screening).

E13. Pasienter som er kjent for å være positive for hepatitt B- eller C-infeksjon med unntak av de med en uoppdagelig virusmengde innen 3 måneder. Hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig, og personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot hepatitt B-virus (dvs. HBs Ag, anti-HBs+ og anti-HBc-) kan delta.

Pasienter plassert under et rettslig beskyttelsesregime: rettslig beskyttelse, kuratorskap eller vergemål.