Une étude ADME du [14C]AZD4604 et de la biodisponibilité absolue de l'AZD4604

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé écrit, signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude
• Doit être disposé et capable de communiquer et de participer à toute l'étude
• Hommes en bonne santé ou sujets féminins en bonne santé, non enceintes et non allaitantes, âgés de 18 à 65 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé
• Les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif à l'admission à l'unité, ne doivent pas allaiter et ne pas avoir l'intention de tomber enceinte pendant leur participation à l'étude, confirmées lors du dépistage et de l'admission/pré-dose et remplir les critères. détaillé dans le protocole clinique
• Doit accepter de respecter les exigences de contraception définies dans le protocole clinique
• Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 et 30,0 kg/m2 inclus et poids d'au moins 50 kg et pas plus de 100 kg inclus
• Doit avoir des selles régulières (c.-à-d. production moyenne de selles ≥1 et ≤3 selles par jour)
• VEMS de dépistage/pré-dose > 80 % de la valeur prévue pour leur âge, sexe, taille et race
• Dépistage/VEMS avant dose/capacité vitale forcée (CVF) >0,70

Critère d'exclusion:

• Antécédents de maladie ou de trouble cliniquement significatif (par ex. cardiovasculaire-pulmonaire, gastro-intestinal, hépatique, rénal, neurologique, musculo-squelettique, endocrinien, métabolique, malin, psychiatrique, déficience physique majeure, anomalies cutanées et anomalies du métabolisme du glucose) qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent soit mettre le volontaire en danger en raison de participation à l'étude, ou influencer les résultats ou la capacité du volontaire à participer à l'étude
• Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale, ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments
• Sujets ayant des antécédents de calculs biliaires asymptomatiques
• Toute maladie cliniquement significative, procédure médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration d'IMP.
• Antécédents d'allergie/hypersensibilité sévère ou d'allergie/hypersensibilité continue, selon le jugement de l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à celle de l'AZD4604. Le rhume des foins est autorisé sauf s'il est actif
• Antécédents de maladie cardiovasculaire, rénale, hépatique, dermatologique, respiratoire chronique ou gastro-intestinale cliniquement significative, de trouble neurologique ou psychiatrique, selon l'appréciation de l'investigateur
• Sujets allergiques au lait ou aux protéines du lait
• Sujets ayant eu une tumeur maligne ou une maladie néoplasique (à l'exception du carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus traité et considéré comme guéri)
• Sujets ayant des antécédents ou une maladie infectieuse en cours, chronique ou récurrente, de l'herpès ou des signes d'infection tuberculeuse
• Sujets présentant des facteurs de risque de thrombose ou des antécédents de thrombose
• Sujets ayant des antécédents de pneumonie (même s'ils sont traités efficacement)
• Antécédents de bronchiolite infantile, antécédents d'asthme, réaction indésirable ou allergie au médicament inhalé AZD4604 ou à tout excipient
• Infection des voies respiratoires supérieures (hors otite moyenne) dans les 14 jours suivant la première admission, ou infection des voies respiratoires inférieures au cours des 3 derniers mois
• Diarrhée aiguë ou constipation dans les 7 jours précédant la date prévue de la première administration. Si le dépistage a lieu > 7 jours avant la première date de dosage, ce critère sera déterminé à la première date de dosage. La diarrhée sera définie comme le passage de selles liquides et/ou une fréquence de selles supérieure à 3 fois par jour. La constipation sera définie comme l’incapacité d’aller à la selle moins fréquemment qu’un jour sur deux.
• Sujets qui ne disposent pas de veines appropriées pour des ponctions veineuses/canulations multiples, telles qu'évaluées par l'investigateur ou son délégué lors de la sélection
• Toute anomalie cliniquement significative de la chimie clinique, de l'hématologie ou de l'analyse d'urine jugée par l'investigateur. Les sujets atteints du syndrome de Gilbert sont autorisés.
• Sujets présentant l'un des éléments suivants lors de la sélection :

Nombre de globules blancs ˂3,0 × 109/L Nombre absolu de neutrophiles ˂1,8 × 109/L Nombre de lymphocytes ˂1,0 × 109/L

• Tout résultat anormal cliniquement significatif au niveau des signes vitaux, lors du dépistage ou avant l'administration, tel que jugé par l'investigateur
• Toute anomalie cliniquement significative sur l'ECG à 12 dérivations, lors du dépistage ou de la pré-dose, selon le jugement de l'investigateur.
• Tout résultat positif au dépistage de l'antigène de surface sérique de l'hépatite B (AgHBs), des anticorps du virus de l'hépatite C (Ac VHC) et des anticorps contre les virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 et 2
• Tout test QuantiFERON®-TB Gold positif au dépistage
• Sujets avec hémoglobine <(LLN + 1 g/dL) au moment du dépistage
• Preuve d'insuffisance rénale lors du dépistage, comme l'indique une clairance de la créatinine (CLcr) estimée <80 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
• A reçu une autre nouvelle entité chimique ou biologique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 90 jours précédant la date prévue du premier dosage, ou moins de 5 demi-vies d'élimination avant la date prévue du premier dosage, selon la date est plus long. Remarque : les sujets consentis et sélectionnés, mais non randomisés/inscrits dans cette étude ou dans une étude précédente de phase I, ne sont pas exclus.
• Sujets qui déclarent avoir déjà reçu de l'AZD4604
• Exposition aux rayonnements, y compris celle de la présente étude, à l'exclusion du rayonnement de fond mais incluant les rayons X de diagnostic et autres expositions médicales, dépassant 5 mSv au cours des 12 derniers mois ou 10 mSv au cours des 5 dernières années. Aucun travailleur professionnellement exposé, tel que défini dans le Règlement sur les rayonnements ionisants de 2017, ne doit participer à l'étude.
• Sujets ayant reçu un IMP marqué au [14C] dans une étude ADME au cours des 12 derniers mois
• Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don/perte de sang supérieur à 500 mL au cours des 3 mois précédant le dépistage
• Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris des antiacides, des analgésiques (autres que jusqu'à 4 g de paracétamol/acétaminophène par jour, contraception hormonale), des plantes médicinales et des mégadoses de vitamines et de minéraux (apport > 3 fois la dose quotidienne recommandée) au cours des deux semaines précédant la première administration d'IMP ou plus si le médicament a une demi-vie longue. Des exceptions peuvent s'appliquer, selon la détermination de l'investigateur, si chacun des critères suivants sont remplis : médicament avec une demi-vie courte si le le lavage est tel qu'aucune activité pharmacodynamique n'est attendue au moment de l'administration d'IMP ; et si l'utilisation de médicaments ne met pas en danger la sécurité du sujet de l'essai ; et si l'utilisation de médicaments n'est pas considérée comme interférant avec les objectifs de l'étude.
• Utilisation de médicaments ayant des propriétés inductrices enzymatiques, comme le millepertuis, dans les 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue, avant la première administration d'IMP.
• Sujets ayant reçu un vaccin vivant, atténué ou à ARNm dans les 4 semaines précédant la première administration d'IMP
• Antécédents connus ou suspectés d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 2 dernières années ou consommation excessive d'alcool (> 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités par semaine pour les femmes [1 unité = ½ pinte de bière ou un shot de 25 ml de 40 % spiritueux, 1,5 à 2 unités = verre de 125 ml de vin, selon le type]) ou selon le jugement de l'enquêteur
• Un alcootest confirmé positif lors du dépistage ou de l'admission
• Fumeurs actuels ou personnes ayant fumé ou utilisé des produits à base de nicotine (y compris des cigarettes électroniques) dans les 3 mois précédant le dépistage
• Une lecture confirmée de monoxyde de carbone dans l'haleine supérieure à 10 ppm lors du dépistage ou de l'admission
• Résultat positif confirmé du test de toxicomanie lors du dépistage ou de l'admission
• Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par ex. café, thé, chocolat) selon le jugement de l'enquêteur. Consommation excessive de caféine définie comme la consommation régulière de plus de 600 mg de caféine par jour (par ex. >5 tasses de café) ou serait probablement incapable de s'abstenir de consommer des boissons contenant de la caféine pendant le confinement sur le site d'investigation.
• Sujets masculins avec des partenaires enceintes
• Implication de tout employé d'Astra Zeneca, de Quotient ou du site d'étude ou de leurs proches
• Jugement de l'investigateur selon lequel le volontaire ne devrait pas participer à l'étude s'il présente des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures et restrictions de l'étude. , et les exigences
• Sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur.
• Sujets vulnérables, par ex. maintenus en détention, majeurs protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire
• Sujets incapables de démontrer une technique d'inhalation efficace avec DPI lors de la sélection, du jour -1 ou de la pré-dose de la partie 1 (le cas échéant)
• Défaut de convaincre l'enquêteur de son aptitude à participer pour toute autre raison