Um estudo ADME de [14C]AZD4604 e a biodisponibilidade absoluta de AZD4604

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado por escrito, assinado e datado, antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Deve estar disposto e ser capaz de se comunicar e participar de todo o estudo
• Homens saudáveis ​​ou mulheres saudáveis, não grávidas e não lactantes, com idade entre 18 e 65 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado
• As mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez na urina negativo na admissão na unidade, não devem estar amamentando e não pretendendo engravidar durante a participação no estudo, confirmado na triagem e admissão/pré-dose e cumprir os critérios detalhado no Protocolo Clínico
• Deve concordar em aderir aos requisitos de contracepção definidos no Protocolo Clínico
• Índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 30,0 kg/m2 inclusive e peso mínimo de 50 kg e não superior a 100 kg inclusive
• Deve ter movimentos intestinais regulares (ou seja, produção média de fezes de ≥1 e ≤3 fezes por dia)
• Triagem/VEF1 pré-dose >80% do valor previsto para idade, sexo, altura e raça
• Triagem/VEF1 pré-dose/capacidade vital forçada (CVF) >0,70

Critério de exclusão:

• História de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo (por ex. cardiovascular pulmonar, GI, hepático, renal, neurológico, músculo-esquelético, endócrino, metabólico, maligno, psiquiátrico, deficiência física grave, anomalias cutâneas e anomalias do metabolismo da glicose) que, na opinião do investigador, podem colocar o voluntário em risco devido a participação no estudo, ou influenciar os resultados ou a capacidade do voluntário de participar do estudo
• História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal, ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos
• Indivíduos com histórico de cálculos biliares assintomáticos
• Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de ME
• História de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade contínua, conforme julgado pelo investigador ou história de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao AZD4604. A febre do feno é permitida, a menos que esteja ativa
• História de doença cardiovascular, renal, hepática, dermatológica, respiratória crônica ou gastrointestinal clinicamente significativa, distúrbio neurológico ou psiquiátrico, conforme julgado pelo investigador
• Indivíduos com alergia ao leite ou à proteína do leite
• Indivíduos que tiveram qualquer malignidade ou doença neoplásica (exceto carcinoma basocelular e espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero tratados e considerados curados)
• Indivíduos com história ou qualquer doença infecciosa crônica ou recorrente, herpes ou evidência de infecção por tuberculose
• Indivíduos com fatores de risco para trombose ou qualquer história de trombose
• Indivíduos com história prévia de pneumonia (mesmo que tratados de forma eficaz)
• História de bronquiolite infantil, história de asma, reação adversa ou alergia ao medicamento inalado AZD4604 ou a qualquer excipiente
• Infecção do trato respiratório superior (excluindo otite média) nos 14 dias após a primeira internação, ou infecção do trato respiratório inferior nos últimos 3 meses
• Diarréia aguda ou constipação nos 7 dias anteriores à data prevista da primeira dosagem. Se a triagem ocorrer >7 dias antes da data da primeira dosagem, este critério será determinado na data da primeira dosagem. A diarreia será definida como a passagem de fezes líquidas e/ou uma frequência de evacuações superior a 3 vezes por dia. A constipação será definida como uma falha em abrir os intestinos com menos frequência do que em dias alternados.
• Indivíduos que não possuem veias adequadas para múltiplas punções venosas/canulação, conforme avaliado pelo investigador ou delegado na triagem
• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas na química clínica, hematologia ou urinálise, conforme julgado pelo investigador. Indivíduos com Síndrome de Gilbert são permitidos.
• Indivíduos com qualquer um dos seguintes itens na triagem:

Contagem de glóbulos brancos ˂3,0 × 109/L Contagem absoluta de neutrófilos ˂1,8 × 109/L Contagem de linfócitos ˂1,0 × 109/L

• Quaisquer achados anormais clinicamente significativos nos sinais vitais, na triagem ou pré-dose, conforme julgado pelo investigador
• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ECG de 12 derivações, na triagem ou pré-dose, conforme julgado pelo investigador
• Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície sérico da hepatite B (HBsAg), anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV Ab) e anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 e 2
• Qualquer teste QuantiFERON®-TB Gold positivo na triagem
• Indivíduos com hemoglobina <(LLN + 1 g/dL) na triagem
• Evidência de insuficiência renal na triagem, conforme indicado por uma estimativa de depuração de creatinina (CLcr) de <80 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
• Recebeu outra nova entidade química ou biológica (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) nos 90 dias anteriores à data planejada da primeira dosagem, ou menos de 5 meias-vidas de eliminação antes da data planejada da primeira dosagem, o que for É mais longo. Nota: os indivíduos consentidos e selecionados, mas não randomizados/inscritos neste estudo ou em um estudo anterior de Fase I, não são excluídos
• Indivíduos que relatam ter recebido anteriormente AZD4604
• Exposição à radiação, incluindo a do presente estudo, excluindo a radiação de fundo, mas incluindo raios X de diagnóstico e outras exposições médicas, superior a 5 mSv nos últimos 12 meses ou 10 mSv nos últimos 5 anos. Nenhum trabalhador ocupacionalmente exposto, conforme definido no Regulamento de Radiação Ionizante de 2017, deverá participar do estudo
• Indivíduos que receberam um ME marcado com [14C] em um estudo ADME nos últimos 12 meses
• Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação/perda de sangue superior a 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem
• Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto até 4 g de paracetamol/acetaminofeno por dia, contracepção hormonal), remédios fitoterápicos e megadoses de vitaminas e minerais (ingestão >3 vezes a dose diária recomendada) durante as duas semanas anteriores à primeira administração de ME ou mais, se o medicamento tiver meia-vida longa. Exceções podem ser aplicadas, conforme determinado pelo investigador, se cada um dos seguintes critérios for atendido: medicamento com meia-vida curta, se o o washout é tal que nenhuma atividade farmacodinâmica é esperada no momento da administração do ME; e se o uso da medicação não colocar em risco a segurança do sujeito do estudo; e se o uso de medicamentos não interfere nos objetivos do estudo.
• Uso de medicamentos com propriedades indutoras de enzimas, como erva de São João, dentro de 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira administração de ME
• Indivíduos que receberam qualquer vacina viva, atenuada ou de mRNA nas 4 semanas anteriores à primeira administração de MI
• História conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou drogas nos últimos 2 anos ou ingestão excessiva de álcool (> 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades por semana para mulheres [1 unidade = ½ litro de cerveja ou uma dose de 25 mL de 40 % de destilado, 1,5 a 2 unidades = taça de vinho de 125 mL, dependendo do tipo]) ou conforme julgado pelo investigador
• Um teste de alcoolemia positivo confirmado na triagem ou admissão
• Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina (incluindo cigarros eletrônicos) nos 3 meses anteriores à triagem
• Uma leitura confirmada de monóxido de carbono no ar expirado superior a 10 ppm na triagem ou admissão
• Resultado positivo confirmado do teste de drogas de abuso na triagem ou admissão
• Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos que contenham cafeína (por ex. café, chá, chocolate) conforme julgado pelo investigador. Ingestão excessiva de cafeína definida como o consumo regular de mais de 600 mg de cafeína por dia (por ex. >5 xícaras de café) ou provavelmente seria incapaz de abster-se do uso de bebidas contendo cafeína durante o confinamento no centro de investigação.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras grávidas
• Envolvimento de qualquer funcionário da Astra Zeneca, Quotient ou local de estudo ou seus parentes próximos
• Julgamento do investigador de que o voluntário não deve participar do estudo se tiver quaisquer queixas médicas menores, contínuas ou recentes (ou seja, durante o período de triagem) que possam interferir na interpretação dos dados do estudo ou que sejam consideradas improváveis ​​de cumprir os procedimentos e restrições do estudo e requisitos
• Sujeitos que não conseguem se comunicar de forma confiável com o Investigador.
• Assuntos vulneráveis, por ex. mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, tutela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou jurídica
• Indivíduos que não conseguem demonstrar técnica de inalação eficaz com DPI na triagem, Dia -1 ou pré-dose da Parte 1 (se aplicável)
• Falha em satisfazer o investigador sobre a aptidão para participar por qualquer outro motivo