En ADME-undersøgelse af [14C]AZD4604 og den absolutte biotilgængelighed af AZD4604

Inklusionskriterier:

• Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer
• Skal være villig og i stand til at kommunikere og deltage i hele undersøgelsen
• Raske mænd eller ikke-gravide, ikke-ammende raske kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 65 år inklusive på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke
• Kvinderne skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved indlæggelse på afdelingen, må ikke ammende og ikke have til hensigt at blive gravid under deres undersøgelsesdeltagelse, bekræftet ved screening og indlæggelse/førdosis og opfylde kriterierne detaljeret i den kliniske protokol
• Skal acceptere at overholde præventionskravene defineret i den kliniske protokol
• Body mass index (BMI) mellem 18,0 og 30,0 kg/m2 inklusive og vægt mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg inklusive
• Skal have regelmæssige afføringer (dvs. gennemsnitlig afføringsproduktion på ≥1 og ≤3 afføringer om dagen)
• Screening/før-dosis FEV1 >80 % af den forudsagte værdi for deres alder, køn, højde og race
• Screening/før-dosis FEV1/forceret vital kapacitet (FVC) >0,70

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse (f. kardiovaskulær lunge-, GI-, lever-, nyre-, neurologiske, muskuloskeletale, endokrine, metaboliske, maligne, psykiatriske, større fysiske svækkelse, hudabnormiteter og glukosemetabolismeabnormiteter), som efter investigatorens opfattelse enten kan bringe den frivillige i fare pga. deltagelse i undersøgelsen, eller påvirke resultaterne eller den frivilliges mulighed for at deltage i undersøgelsen
• Anamnese eller tilstedeværelse af GI, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler
• Personer med asymptomatiske galdesten i anamnesen
• Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger efter den første administration af IMP
• Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende allergi/overfølsomhed, som bedømt af investigator eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD4604. Høfeber er tilladt, medmindre den er aktiv
• Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær, nyre-, lever-, dermatologisk, kronisk respiratorisk eller GI-sygdom, neurologisk eller psykiatrisk lidelse, som vurderet af investigator
• Personer med mælke- eller mælkeproteinallergi
• Forsøgspersoner, der har haft en malignitet eller neoplastisk sygdom (undtagen basal- og pladecellekarcinom i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen behandlet og betragtet som helbredt)
• Forsøgspersoner med historie eller enhver igangværende, kronisk eller tilbagevendende infektionssygdom, herpes eller tegn på tuberkuloseinfektion
• Personer med risikofaktorer for trombose eller nogen historie med trombose
• Forsøgspersoner med en tidligere historie med lungebetændelse (selvom de er effektivt behandlet)
• Anamnese med infantil bronchiolitis, en historie med astma, bivirkning eller allergi over for inhalationsmedicinen AZD4604 eller andre hjælpestoffer
• Øvre luftvejsinfektion (eksklusive mellemørebetændelse) inden for 14 dage efter første indlæggelse eller nedre luftvejsinfektion inden for de sidste 3 måneder
• Akut diarré eller forstoppelse i de 7 dage før den forudsagte første doseringsdato. Hvis screening finder sted >7 dage før første doseringsdato, vil dette kriterium blive fastlagt på første doseringsdato. Diarré vil blive defineret som passage af flydende fæces og/eller en afføringsfrekvens på mere end 3 gange om dagen. Forstoppelse vil blive defineret som en manglende åbning af tarmene sjældnere end hver anden dag.
• Forsøgspersoner, der ikke har egnede vener til flere venepunkturer/kanyleringer som vurderet af investigator eller delegeret ved screening
• Enhver klinisk signifikant abnormitet i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyse som vurderet af investigator. Personer med Gilberts syndrom er tilladt.
• Emner med et af følgende ved screeningen:

Antal hvide blodlegemer ˂3,0 × 109/L Absolut neutrofiltal ˂1,8 × 109/L Lymfocyttal ˂1,0 × 109/L

• Alle klinisk signifikante abnorme fund i vitale tegn, ved screening eller præ-dosis, som vurderet af investigator
• Enhver klinisk signifikant abnormitet på 12-aflednings EKG, ved screening eller præ-dosis, som vurderet af investigator
• Ethvert positivt resultat ved screening for serum hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus antistof (HCV Ab) og humant immundefekt virus (HIV) 1 og 2 antistof
• Enhver positiv QuantiFERON®-TB Gold-test ved screening
• Forsøgspersoner med hæmoglobin <(LLN + 1 g/dL) ved screening
• Bevis på nyreinsufficiens ved screening, som angivet ved en estimeret kreatininclearance (CLcr) på <80 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Har modtaget en anden ny kemisk eller biologisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for de 90 dage før den planlagte første doseringsdato eller mindre end 5 eliminationshalveringstider før den planlagte første doseringsdato, alt efter hvad der end måtte være er længere. Bemærk: forsøgspersoner, der har givet samtykke og screenet, men ikke er randomiseret/indskrevet i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket
• Forsøgspersoner, der rapporterer tidligere at have modtaget AZD4604
• Strålingseksponering, inklusive den fra nærværende undersøgelse, eksklusive baggrundsstråling, men inklusive diagnostiske røntgenstråler og andre medicinske eksponeringer, der overstiger 5 mSv inden for de seneste 12 måneder eller 10 mSv inden for de seneste 5 år. Ingen erhvervsmæssigt eksponeret arbejdstager, som defineret i Ionizing Radiation Regulations 2017, må deltage i undersøgelsen
• Forsøgspersoner, der har fået en [14C]-mærket IMP i et ADME-studie inden for de sidste 12 måneder
• Plasmadonation inden for 1 måned efter screening eller enhver bloddonation/tab på mere end 500 ml i løbet af de 3 måneder før screening
• Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder antacida, analgetika (bortset fra op til 4 g paracetamol/acetaminophen pr. dag, hormonel prævention), naturlægemidler og megadosis vitaminer og mineraler (indtag >3 gange den anbefalede daglige dosis) i løbet af de to uger forud for den første administration af IMP eller længere, hvis medicinen har en lang halveringstid. Der kan gælde undtagelser, som bestemt af investigator, hvis hvert af følgende kriterier er opfyldt: medicin med kort halveringstid, hvis udvaskningen er sådan, at der ikke forventes nogen farmakodynamisk aktivitet på tidspunktet for dosering med IMP; og hvis brugen af ​​medicin ikke bringer forsøgspersonens sikkerhed i fare; og hvis brugen af ​​medicin ikke anses for at forstyrre undersøgelsens formål.
• Brug af lægemidler med enzym-inducerende egenskaber såsom perikon inden for 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første administration af IMP
• Forsøgspersoner, der har modtaget en levende, svækket eller mRNA-vaccine inden for 4 uger før den første administration af IMP
• Kendt eller mistænkt historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år eller overdreven indtagelse af alkohol (>21 enheder om ugen for mænd og >14 enheder om ugen for kvinder [1 enhed = ½ pint øl eller en 25 ml shot af 40 % spiritus, 1,5 til 2 enheder = 125 ml glas vin, afhængigt af type]) eller som bedømt af investigator
• En bekræftet positiv alkoholudåndingstest ved screening eller indlæggelse
• Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter (inklusive e-cigaretter) inden for de 3 måneder forud for screeningen
• En bekræftet udånding af kulilteaflæsning på mere end 10 ppm ved screening eller indlæggelse
• Bekræftet positivt stofmisbrugstestresultat ved screening eller indlæggelse
• Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f. kaffe, te, chokolade) som vurderet af efterforskeren. Overdreven indtag af koffein defineret som det regelmæssige forbrug af mere end 600 mg koffein om dagen (f. >5 kopper kaffe) eller vil sandsynligvis ikke være i stand til at afholde sig fra brugen af ​​koffeinholdige drikke under indeslutning på undersøgelsesstedet.
• Mandlige forsøgspersoner med gravide partnere
• Inddragelse af enhver Astra Zeneca-, Quotient- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge
• Efterforskerens vurdering af, at den frivillige ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
• Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren.
• Udsatte emner, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, tillidshverv eller forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at demonstrere effektiv inhalationsteknik med DPI ved screening, dag -1 eller præ-dosis af del 1 (hvis relevant)
• Manglende tilfredsstillelse af efterforskeren af ​​egnethed til at deltage af nogen anden grund