Исследование ADME [14C]AZD4604 и абсолютная биодоступность AZD4604

Критерии включения:

• Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до начала каких-либо конкретных процедур исследования.
• Должен быть готов и способен общаться и участвовать во всем исследовании.
• Здоровые мужчины или небеременные, не кормящие здоровые женщины в возрасте от 18 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Женщины должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный тест на беременность в моче при поступлении в отделение, не должны быть кормящими и не планировать забеременеть во время участия в исследовании, подтвержденными при скрининге и поступлении/перед введением дозы, и соответствовать критериям подробно описано в клиническом протоколе
• Должен согласиться соблюдать требования контрацепции, определенные в Клиническом протоколе.
• Индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 30,0 кг/м2 включительно и масса тела не менее 50 кг и не более 100 кг включительно.
• Должен иметься регулярный стул (т. среднее количество стула ≥1 и ≤3 в день)
• Скрининг/предварительная доза ОФВ1 >80% от прогнозируемого значения для их возраста, пола, роста и расы
• Скрининг/предварительная доза ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) >0,70

Критерий исключения:

• Любое клинически значимое заболевание или расстройство в анамнезе (например, сердечно-сосудистые, легочные, желудочно-кишечные, печеночные, почечные, неврологические, скелетно-мышечные, эндокринные, метаболические, злокачественные, психиатрические, серьезные физические нарушения, аномалии кожи и нарушения метаболизма глюкозы), которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть добровольца риску из-за участие в исследовании или влияние на результаты или способность добровольца участвовать в исследовании
• В анамнезе или наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени или почек или любого другого состояния, которое, как известно, препятствует всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
• Субъекты с бессимптомными камнями в желчном пузыре в анамнезе.
• Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения ИЛП.
• Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или продолжающаяся аллергия/гиперчувствительность, по мнению исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD4604. Сенная лихорадка разрешена, если она не активна.
• В анамнезе клинически значимые сердечно-сосудистые, почечные, печеночные, дерматологические, хронические респираторные или желудочно-кишечные заболевания, неврологические или психические расстройства, по мнению исследователя.
• Субъекты с аллергией на молоко или молочный белок.
• Субъекты, у которых были какие-либо злокачественные или неопластические заболевания (за исключением базально- и плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, пролеченного и считающегося излеченным)
• Субъекты с анамнезом или любыми продолжающимися, хроническими или рецидивирующими инфекционными заболеваниями, герпесом или признаками туберкулезной инфекции.
• Субъекты с факторами риска тромбоза или тромбозами в анамнезе.
• Субъекты с предшествующей пневмонией (даже при условии эффективного лечения)
• Детский бронхиолит в анамнезе, астма в анамнезе, побочные реакции или аллергия на ингаляционный препарат AZD4604 или любые вспомогательные вещества.
• Инфекция верхних дыхательных путей (за исключением среднего отита) в течение 14 дней после первой госпитализации или инфекция нижних дыхательных путей в течение последних 3 месяцев.
• Острая диарея или запор за 7 дней до предполагаемой даты первого введения дозы. Если скрининг проводится >7 дней до даты первого введения дозы, этот критерий будет определен в день первого введения дозы. Диарея определяется как выделение жидкого кала и/или частота стула более 3 раз в день. Запор будет определяться как неспособность опорожнять кишечник реже, чем через день.
• Субъекты, у которых нет подходящих вен для множественных венепункций/канюляций по оценке исследователя или делегата при скрининге.
• Любые клинически значимые отклонения в биохимии, гематологии или анализе мочи по оценке исследователя. Допускаются субъекты с синдромом Жильбера.
• Субъекты с любым из следующих признаков при скрининге:

Количество лейкоцитов ˂3,0 × 109/л Абсолютное количество нейтрофилов ˂1,8 × 109/л Количество лимфоцитов ˂1,0 × 109/л

• Любые клинически значимые отклонения от нормы в жизненно важных показателях при скрининге или перед введением дозы, по мнению исследователя.
• Любые клинически значимые отклонения на ЭКГ в 12 отведениях при скрининге или перед введением дозы, по оценке исследователя.
• Любой положительный результат при скрининге на сывороточный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab) и антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 и 2.
• Любой положительный результат теста QuantiFERON®-TB Gold при скрининге
• Субъекты с гемоглобином <(LLN + 1 г/дл) при скрининге
• Признаки почечной недостаточности при скрининге, о чем свидетельствует расчетный клиренс креатинина (CLcr) <80 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта.
• Получил другое новое химическое или биологическое вещество (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение 90 дней до запланированной даты первого приема или менее чем за 5 периодов полувыведения до запланированной даты первого приема, в зависимости от того, что длиннее. Примечание: субъекты, давшие согласие и прошедшие скрининг, но не рандомизированные/зарегистрированные в этом исследовании или предыдущем исследовании фазы I, не исключаются.
• Субъекты, сообщившие, что ранее получали AZD4604.
• Радиационное облучение, в том числе полученное в настоящем исследовании, исключая фоновое излучение, но включая диагностическое рентгеновское излучение и другие медицинские воздействия, превышающее 5 мЗв за последние 12 месяцев или 10 мЗв за последние 5 лет. Ни один работник, подвергающийся профессиональному облучению, как это определено в Положениях об ионизирующем излучении 2017 года, не должен участвовать в исследовании.
• Субъекты, которым вводили меченный [14C] ИМП в исследовании ADME за последние 12 месяцев.
• Сдача плазмы в течение 1 месяца после скрининга или любая сдача/потеря крови более 500 мл в течение 3 месяцев до скрининга
• Использование любых прописанных или не назначенных лекарств, включая антациды, анальгетики (кроме парацетамола/ацетаминофена в дозе до 4 г в день, гормональных контрацептивов), растительные лекарственные средства, а также большие дозы витаминов и минералов (прием в три раза превышающий рекомендуемую суточную дозу) в течение двух недель перед первым введением ИЛП или дольше, если препарат имеет длительный период полувыведения. По решению исследователя могут применяться исключения, если соблюдается каждый из следующих критериев: препарат с коротким периодом полувыведения, если вымывание таково, что к моменту введения ИМФ не ожидается никакой фармакодинамической активности; и если использование лекарства не ставит под угрозу безопасность субъекта исследования; и если считается, что использование лекарства не мешает целям исследования.
• Использование препаратов со свойствами, индуцирующими ферменты, таких как зверобой, в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первого введения ИМФ.
• Субъекты, получившие любую живую, аттенуированную или мРНК-вакцину в течение 4 недель до первого введения ИМФ.
• Злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе или подозрение на него в течение последних 2 лет или чрезмерное употребление алкоголя (>21 порция в неделю для мужчин и >14 порций в неделю для женщин [1 порция = ½ пинты пива или 25 мл порции 40 % спирта, от 1,5 до 2 единиц = 125 мл бокала вина, в зависимости от сорта]) или по оценке исследователя
• Подтвержденный положительный результат теста на алкоголь в выдыхаемом воздухе при обследовании или поступлении.
• Нынешние курильщики или те, кто курил или употреблял никотиновые продукты (включая электронные сигареты) в течение 3 месяцев до скрининга.
• Подтвержденное содержание угарного газа в выдыхаемом воздухе более 10 ppm при обследовании или поступлении.
• Подтвержденные положительные результаты теста на злоупотребление наркотиками при обследовании или поступлении
• Чрезмерное употребление кофеинсодержащих напитков или продуктов питания (например, кофе, чай, шоколад) по мнению следователя. Чрезмерное потребление кофеина определяется как регулярное употребление более 600 мг кофеина в день (например, >5 чашек кофе) или, скорее всего, не сможет воздержаться от употребления кофеинсодержащих напитков во время заключения в исследовательском центре.
• Субъекты мужского пола с беременными партнершами
• Участие любого сотрудника Astra Zeneca, Quotient или исследовательского центра или их близких родственников
• Решение исследователя о том, что добровольцу не следует участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. во время периода скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования, ограничений и требования
• Субъекты, которые не могут надежно общаться с Исследователем.
• Уязвимые субъекты, напр. содержатся под стражей, находятся под защитой взрослых, находящихся под опекой, попечительством или помещены в учреждение по государственному или судебному постановлению
• Субъекты, которые не могут продемонстрировать эффективную технику ингаляции с DPI при скрининге, День -1 или перед введением дозы Части 1 (если применимо)
• Неудовлетворение следователем пригодности к участию по иной причине