En ADME-studie av [14C]AZD4604 och den absoluta biotillgängligheten av AZD4604

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
• Måste vara villig och kunna kommunicera och delta i hela studien
• Friska män eller icke-gravida, icke ammande friska kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 65 år inklusive vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke
• Kvinnor måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest vid intagning på enheten, får inte vara ammande och inte ha för avsikt att bli gravid under sitt studiedeltagande, bekräftat vid screening och intagning/fördos och uppfylla kriterierna beskrivs i det kliniska protokollet
• Måste samtycka till att följa preventivmedelskraven som definieras i det kliniska protokollet
• Body mass index (BMI) mellan 18,0 och 30,0 kg/m2 och vikt minst 50 kg och inte mer än 100 kg inklusive
• Måste ha regelbunden tarmrörelse (dvs. genomsnittlig avföringsproduktion på ≥1 och ≤3 avföring per dag)
• Screening/fördos FEV1 >80 % av det förväntade värdet för deras ålder, kön, längd och ras
• Screening/fördos FEV1/forcerad vitalkapacitet (FVC) >0,70

Exklusions kriterier:

• Historik av någon kliniskt signifikant sjukdom eller störning (t.ex. kardiovaskulär pulmonell, GI, lever, njure, neurologisk, muskuloskeletala, endokrina, metabola, malign, psykiatrisk, allvarlig fysisk funktionsnedsättning, hudavvikelser och avvikelser i glukosmetabolismen) som, enligt utredarens uppfattning, antingen kan utsätta volontären i riskzonen pga. deltagande i studien, eller påverka resultaten eller volontärens förmåga att delta i studien
• Historik eller närvaro av GI, lever- eller njursjukdom, eller något annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel
• Försökspersoner med en historia av asymtomatiska gallstenar
• Alla kliniskt signifikanta sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter den första administreringen av IMP
• Historik av allvarlig allergi/överkänslighet eller pågående allergi/överkänslighet, enligt bedömningen av utredaren eller historia av överkänslighet mot läkemedel med en liknande kemisk struktur eller klass som AZD4604. Höfeber är tillåten om den inte är aktiv
• Historik med kliniskt signifikanta kardiovaskulära, njur-, lever-, dermatologiska, kroniska respiratoriska eller gastrointestinala sjukdomar, neurologisk eller psykiatrisk störning, enligt bedömningen av utredaren
• Personer med mjölk- eller mjölkproteinallergi
• Försökspersoner som har haft någon malignitet eller neoplastisk sjukdom (förutom basal- och skivepitelcancer i huden eller in situ-karcinom i livmoderhalsen som behandlats och anses botade)
• Försökspersoner med historia eller någon pågående, kronisk eller återkommande infektionssjukdom, herpes eller tecken på tuberkulosinfektion
• Försökspersoner med riskfaktorer för trombos eller någon historia av trombos
• Försökspersoner med en tidigare historia av lunginflammation (även om de behandlats effektivt)
• Historik av infantil bronkiolit, en historia av astma, biverkningar eller allergi mot inhalationsläkemedlet AZD4604 eller något hjälpämne
• Övre luftvägsinfektion (exklusive otitis media) inom 14 dagar efter första inläggningen, eller nedre luftvägsinfektion inom de senaste 3 månaderna
• Akut diarré eller förstoppning under de 7 dagarna före det beräknade första doseringsdatumet. Om screening sker >7 dagar före det första doseringsdatumet kommer detta kriterium att fastställas vid första doseringsdatumet. Diarré kommer att definieras som passage av flytande avföring och/eller en avföringsfrekvens på mer än 3 gånger per dag. Förstoppning kommer att definieras som ett misslyckande med att öppna tarmarna mer sällan än varannan dag.
• Försökspersoner som inte har lämpliga vener för flera venpunkteringar/kanyler enligt bedömning av utredaren eller delegaten vid screening
• Eventuella kliniskt signifikanta avvikelser i klinisk kemi, hematologi eller urinanalys enligt bedömningen av utredaren. Personer med Gilberts syndrom är tillåtna.
• Ämnen med något av följande vid screening:

Antal vita blodkroppar ˂3,0 × 109/L Absolut antal neutrofiler ˂1,8 × 109/L Antal lymfocyter ˂1,0 × 109/L

• Alla kliniskt signifikanta onormala fynd i vitala tecken, vid screening eller fördos, enligt bedömningen av utredaren
• Alla kliniskt signifikanta avvikelser på 12-avlednings-EKG, vid screening eller fördos, enligt bedömningen av utredaren
• Alla positiva resultat vid screening för serumhepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit C-virusantikropp (HCV Ab) och humant immunbristvirus (HIV) 1 och 2 antikropp
• Eventuellt positivt QuantiFERON®-TB Gold-test vid screening
• Försökspersoner med hemoglobin <(LLN + 1 g/dL) vid screening
• Bevis på nedsatt njurfunktion vid screening, vilket indikeras av en uppskattad kreatininclearance (CLcr) på <80 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation
• Har fått en annan ny kemisk eller biologisk enhet (definierad som en förening som inte har godkänts för marknadsföring) inom 90 dagar före det planerade första doseringsdatumet, eller mindre än 5 elimineringshalveringstider före det planerade första doseringsdatumet, beroende på vilket som än är längre. Obs: försökspersoner som godkänts och screenats, men inte randomiserades/registrerades i denna studie eller en tidigare fas I-studie, är inte uteslutna
• Försökspersoner som rapporterar att de tidigare har fått AZD4604
• Strålningsexponering, inklusive den från denna studie, exklusive bakgrundsstrålning men inklusive diagnostisk röntgen och annan medicinsk exponering, överstigande 5 mSv under de senaste 12 månaderna eller 10 mSv under de senaste 5 åren. Ingen yrkesexponerad arbetstagare, enligt definitionen i joniserande strålningsföreskrifterna 2017, ska delta i studien
• Försökspersoner som har administrerats en [14C]-märkt IMP i en ADME-studie under de senaste 12 månaderna
• Plasmadonation inom 1 månad efter screening eller någon bloddonation/förlust på mer än 500 ml under de 3 månaderna före screening
• Användning av alla föreskrivna eller icke-ordinerade mediciner inklusive antacida, smärtstillande medel (andra än upp till 4 g paracetamol/acetamol per dag, hormonell preventivmedel), naturläkemedel och megados av vitaminer och mineraler (intag av >3 gånger den rekommenderade dagliga dosen) under de två veckorna före den första administreringen av IMP eller längre om läkemedlet har en lång halveringstid. Undantag kan gälla, som bestämts av utredaren, om vart och ett av följande kriterier är uppfyllt: läkemedel med kort halveringstid om tvättning är sådan att ingen farmakodynamisk aktivitet förväntas vid tidpunkten för dosering med IMP; och om användningen av medicin inte äventyrar försökspersonens säkerhet; och om användningen av läkemedel inte anses störa studiens syften.
• Användning av läkemedel med enzyminducerande egenskaper såsom johannesört inom 3 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första administreringen av IMP
• Försökspersoner som har fått något levande, försvagat eller mRNA-vaccin inom 4 veckor före den första administreringen av IMP
• Känd eller misstänkt historia av alkohol- eller drogmissbruk under de senaste 2 åren eller överdrivet intag av alkohol (>21 enheter per vecka för män och >14 enheter per vecka för kvinnor [1 enhet = ½ pint öl, eller en 25 ml shot av 40 % sprit, 1,5 till 2 enheter = 125 ml glas vin, beroende på typ]) eller enligt bedömningen av utredaren
• Ett bekräftat positivt alkoholutandningstest vid screening eller antagning
• Aktuella rökare eller de som har rökt eller använt nikotinprodukter (inklusive e-cigaretter) inom 3 månader före screening
• En bekräftad kolmonoxidavläsning på mer än 10 ppm vid screening eller intagning
• Bekräftade positiva droger av missbruk testresultat vid screening eller antagning
• Överdrivet intag av koffeinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, choklad) enligt bedömningen av utredaren. Överdrivet intag av koffein definierat som regelbunden konsumtion av mer än 600 mg koffein per dag (t. >5 koppar kaffe) eller skulle sannolikt inte kunna avstå från att använda koffeinhaltiga drycker under förlossningen på undersökningsplatsen.
• Manliga försökspersoner med gravida partners
• Involvering av någon Astra Zeneca, Quotient eller studieplatsanställd eller deras nära släktingar
• Utredarens bedömning att volontären inte ska delta i studien om de har några pågående eller nyligen (dvs. under screeningsperioden) mindre medicinska besvär som kan störa tolkningen av studiedata eller anses osannolikt följa studieprocedurer, restriktioner och krav
• Försökspersoner som inte kan kommunicera tillförlitligt med utredaren.
• Utsatta ämnen, t.ex. hålls i förvar, skyddade vuxna under förmyndarskap, förvaltarskap eller hänvisade till en institution genom statlig eller juridisk order
• Försökspersoner som inte kan visa effektiv inhalationsteknik med DPI vid screening, dag -1 eller fördos av del 1 (om tillämpligt)
• Underlåtenhet att tillfredsställa lämplighetsutredaren att delta av någon annan anledning