Een ADME-studie van [14C]AZD4604 en de absolute biologische beschikbaarheid van AZD4604

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures
• Moet bereid en in staat zijn om te communiceren en deel te nemen aan het hele onderzoek
• Gezonde mannen of niet-zwangere, niet-zogende gezonde vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18 tot en met 65 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Vrouwen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij opname op de afdeling, mogen geen borstvoeding geven en niet van plan zijn zwanger te worden tijdens hun deelname aan het onderzoek, bevestigd bij screening en opname/pre-dosis en voldoen aan de criteria gedetailleerd beschreven in het Klinisch Protocol
• Moet ermee instemmen zich te houden aan de anticonceptievereisten die zijn gedefinieerd in het Klinisch Protocol
• Body mass index (BMI) tussen 18,0 en 30,0 kg/m2 inclusief en een gewicht van minimaal 50 kg en maximaal 100 kg
• Moet een regelmatige stoelgang hebben (d.w.z. gemiddelde ontlastingsproductie van ≥1 en ≤3 ontlasting per dag)
• Screening/pre-dosis FEV1 >80% van de voorspelde waarde voor hun leeftijd, geslacht, lengte en ras
• Screening/pre-dosis FEV1/geforceerde vitale capaciteit (FVC) >0,70

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening (bijv. cardiovasculaire long-, gastro-intestinale, lever-, nier-, neurologische, musculoskeletale, endocriene, metabolische, kwaadaardige, psychiatrische, ernstige lichamelijke beperkingen, huidafwijkingen en glucosemetabolisme-afwijkingen) die, naar de mening van de onderzoeker, de vrijwilliger in gevaar kunnen brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of het beïnvloeden van de resultaten of het vermogen van de vrijwilliger om aan het onderzoek deel te nemen
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van maag-darm-, lever- of nierziekte, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort
• Onderwerpen met een voorgeschiedenis van asymptomatische galstenen
• Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van IMP
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD4604. Hooikoorts is toegestaan, tenzij het actief is
• Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire, nier-, lever-, dermatologische, chronische ademhalings- of gastro-intestinale aandoeningen, neurologische of psychiatrische aandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Personen met een melk- of melkeiwitallergie
• Personen die een maligniteit of neoplastische ziekte hebben gehad (behalve basaal en plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals, behandeld en als genezen beschouwd)
• Onderwerpen met een voorgeschiedenis of een aanhoudende, chronische of terugkerende infectieziekte, herpes of tekenen van tuberculose-infectie
• Personen met risicofactoren voor trombose of een voorgeschiedenis van trombose
• Personen met een voorgeschiedenis van longontsteking (zelfs indien effectief behandeld)
• Voorgeschiedenis van infantiele bronchiolitis, een voorgeschiedenis van astma, bijwerking of allergie voor het inhalatiemedicijn AZD4604 of voor één van de hulpstoffen
• Infectie van de bovenste luchtwegen (met uitzondering van otitis media) binnen 14 dagen na de eerste opname, of infectie van de lagere luchtwegen binnen de afgelopen 3 maanden
• Acute diarree of obstipatie in de 7 dagen vóór de voorspelde datum van eerste dosering. Indien de screening >7 dagen vóór de eerste doseringsdatum plaatsvindt, wordt dit criterium op de eerste doseringsdatum vastgesteld. Diarree wordt gedefinieerd als de passage van vloeibare ontlasting en/of een ontlastingsfrequentie van meer dan 3 keer per dag. Constipatie wordt gedefinieerd als het onvermogen om de darmen minder vaak te openen dan om de andere dag.
• Proefpersonen die geen geschikte aderen hebben voor meerdere venapuncties/canulaties, zoals beoordeeld door de onderzoeker of afgevaardigde tijdens de screening
• Alle klinisch significante afwijkingen in de klinische chemie, hematologie of urineanalyse, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Onderwerpen met het Gilbert-syndroom zijn toegestaan.
• Onderwerpen met een van de volgende kenmerken tijdens de screening:

Aantal witte bloedcellen ˂3,0 × 109/l Absoluut aantal neutrofielen ˂1,8 × 109/l Aantal lymfocyten ˂1,0 × 109/l

• Alle klinisch significante abnormale bevindingen in de vitale functies, bij screening of vóór de dosis, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Eventuele klinisch significante afwijkingen op het 12-afleidingen-ECG, bij screening of vóór de dosis, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), antilichaam tegen het hepatitis C-virus (HCV Ab) en antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 en 2
• Elke positieve QuantiFERON®-TB Gold-test bij screening
• Proefpersonen met hemoglobine <(LLN + 1 g/dl) bij screening
• Bewijs van nierinsufficiëntie bij screening, zoals aangegeven door een geschatte creatinineklaring (CLcr) van <80 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Heeft een andere nieuwe chemische of biologische entiteit ontvangen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen de 90 dagen voorafgaand aan de geplande eerste doseringsdatum, of minder dan 5 eliminatiehalfwaardetijden voorafgaand aan de geplande eerste doseringsdatum, afhankelijk van welke is langer. Let op: proefpersonen met toestemming en screening, maar niet gerandomiseerd/ingeschreven in dit onderzoek of een eerder Fase I-onderzoek, zijn niet uitgesloten
• Proefpersonen die melden eerder AZD4604 te hebben ontvangen
• Blootstelling aan straling, inclusief die uit dit onderzoek, exclusief achtergrondstraling maar inclusief diagnostische röntgenfoto's en andere medische blootstelling, groter dan 5 mSv in de afgelopen 12 maanden of 10 mSv in de afgelopen 5 jaar. Geen enkele beroepsmatig blootgestelde werknemer, zoals gedefinieerd in de Ioniserende Stralingsverordening 2017, mag aan het onderzoek deelnemen.
• Proefpersonen aan wie in de afgelopen 12 maanden een [14C]-gelabeld IMP is toegediend in een ADME-onderzoek
• Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/verlies van meer dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan screening
• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, waaronder maagzuurremmers, pijnstillers (anders dan maximaal 4 g paracetamol/paracetamol per dag, hormonale anticonceptie), kruidengeneesmiddelen en megadosis vitaminen en mineralen (inname van> 3 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) gedurende de twee weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of langer als het medicijn een lange halfwaardetijd heeft. Uitzonderingen kunnen van toepassing zijn, zoals bepaald door de onderzoeker, als aan elk van de volgende criteria wordt voldaan: medicijn met een korte halfwaardetijd als de de uitwassing is zodanig dat er geen farmacodynamische activiteit wordt verwacht op het moment van toediening van IMP; en of het gebruik van medicijnen de veiligheid van de proefpersoon niet in gevaar brengt; en of het gebruik van medicatie niet geacht wordt de doelstellingen van het onderzoek te verstoren.
• Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen, zoals sint-janskruid, binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de eerste toediening van IMP
• Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP een levend, verzwakt of mRNA-vaccin hebben gekregen
• Bekende of vermoedelijke geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar of overmatige alcoholinname (>21 eenheden per week voor mannen en >14 eenheden per week voor vrouwen [1 eenheid = ½ pint bier, of een shot van 25 ml van 40 % sterke drank, 1,5 tot 2 eenheden = 125 ml glas wijn, afhankelijk van het type]) of zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Een bevestigde positieve alcoholademtest bij screening of opname
• Huidige rokers of mensen die in de drie maanden voorafgaand aan de screening nicotineproducten hebben gerookt of gebruikt (inclusief e-sigaretten)
• Een bevestigde koolmonoxidewaarde in de adem van meer dan 10 ppm bij screening of opname
• Bevestigd positief testresultaat voor drugsmisbruik bij screening of opname
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocolade) zoals beoordeeld door de onderzoeker. Overmatige inname van cafeïne, gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 600 mg cafeïne per dag (bijv. >5 koppen koffie) of zou tijdens de opsluiting op de onderzoekslocatie waarschijnlijk niet kunnen afzien van het gebruik van cafeïnehoudende dranken.
• Mannelijke proefpersonen met zwangere partners
• Betrokkenheid van een medewerker van Astra Zeneca, Quotient of het studiecentrum of hun naaste familieleden
• Oordeel van de onderzoeker dat de vrijwilliger niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij/zij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningsperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat hij of zij niet zal voldoen aan de onderzoeksprocedures en -beperkingen en vereisten
• Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker.
• Kwetsbare onderwerpen, b.v. in hechtenis gehouden, volwassenen beschermd onder voogdij of onder curatele gesteld, of op grond van overheids- of juridisch bevel aan een instelling verbonden
• Proefpersonen die geen effectieve inhalatietechniek met DPI kunnen aantonen tijdens screening, dag -1 of pre-dosis van deel 1 (indien van toepassing)
• Het om een ​​andere reden niet lukt om de onderzoeker ervan te overtuigen dat hij of zij geschikt is om deel te nemen