Eine ADME-Studie zu [14C]AZD4604 und der absoluten Bioverfügbarkeit von AZD4604

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
• Muss bereit und in der Lage sein, an der gesamten Studie zu kommunizieren und teilzunehmen
• Gesunde Männer oder nicht schwangere, nicht stillende gesunde weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Frauen müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und bei der Aufnahme in die Station einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vorweisen, dürfen während ihrer Studienteilnahme nicht stillen und nicht beabsichtigen, schwanger zu werden, müssen beim Screening und bei der Aufnahme/Vordosis bestätigt sein und die Kriterien erfüllen Einzelheiten finden Sie im klinischen Protokoll
• Muss zustimmen, die im klinischen Protokoll festgelegten Verhütungsanforderungen einzuhalten
• Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,0 und 30,0 kg/m2 inklusive und Gewicht mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg inklusive
• Muss regelmäßig Stuhlgang haben (d. h. durchschnittliche Stuhlproduktion von ≥1 und ≤3 Stuhlgängen pro Tag)
• Screening/Vordosierung FEV1 >80 % des vorhergesagten Werts für Alter, Geschlecht, Größe und Rasse
• Screening/Vordosierung FEV1/forcierte Vitalkapazität (FVC) >0,70

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung (z. B. Herz-Kreislauf-Lungen-, Magen-Darm-, Leber-, Nieren-, neurologische, muskuloskelettale, endokrine, metabolische, bösartige, psychiatrische, schwere körperliche Beeinträchtigung, Hautanomalien und Glukosestoffwechselanomalien), die nach Ansicht des Prüfarztes den Freiwilligen entweder einem Risiko aussetzen können Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme an der Studie beeinflussen
• Anamnese oder Vorliegen einer Magen-Darm-Erkrankung, einer Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt
• Personen mit asymptomatischen Gallensteinen in der Vorgeschichte
• Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP
• Schwere Allergie/Überempfindlichkeit in der Anamnese oder anhaltende Allergie/Überempfindlichkeit nach Einschätzung des Prüfarztes oder Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD4604 in der Anamnese. Heuschnupfen ist erlaubt, sofern er nicht aktiv ist
• Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer, renaler, hepatischer, dermatologischer, chronischer Atemwegs- oder Magen-Darm-Erkrankungen, neurologischer oder psychiatrischer Störungen, wie vom Prüfer beurteilt
• Personen mit einer Milch- oder Milcheiweißallergie
• Probanden, die an einer bösartigen oder neoplastischen Erkrankung gelitten haben (mit Ausnahme von Basal- und Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses, die behandelt wurden und als geheilt gelten)
• Personen mit Vorgeschichte oder einer anhaltenden, chronischen oder wiederkehrenden Infektionskrankheit, Herpes oder Anzeichen einer Tuberkulose-Infektion
• Personen mit Risikofaktoren für eine Thrombose oder Thrombose in der Vorgeschichte
• Personen mit einer Vorgeschichte einer Lungenentzündung (auch bei wirksamer Behandlung)
• Vorgeschichte einer infantilen Bronchiolitis, einer Vorgeschichte von Asthma, einer Nebenwirkung oder Allergie gegen das inhalierte Medikament AZD4604 oder einen der Hilfsstoffe
• Infektion der oberen Atemwege (außer Mittelohrentzündung) innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Aufnahme oder Infektion der unteren Atemwege innerhalb der letzten 3 Monate
• Akuter Durchfall oder Verstopfung in den 7 Tagen vor dem voraussichtlichen ersten Dosierungstermin. Wenn das Screening >7 Tage vor dem ersten Dosierungstermin erfolgt, wird dieses Kriterium am ersten Dosierungstermin festgelegt. Als Durchfall wird der Austritt von flüssigem Stuhl und/oder eine Stuhlhäufigkeit von mehr als 3 Mal pro Tag definiert. Unter Verstopfung versteht man das Versäumnis, den Darm seltener als jeden zweiten Tag zu öffnen.
• Probanden, die nicht über geeignete Venen für mehrere Venenpunktionen/Kanülierungen verfügen, wie vom Prüfer oder Delegierten beim Screening beurteilt
• Alle klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyse nach Beurteilung durch den Prüfer. Personen mit Gilbert-Syndrom sind erlaubt.
• Probanden mit einer der folgenden Eigenschaften beim Screening:

Anzahl der weißen Blutkörperchen ˂3,0 × 109/L Absolute Neutrophilenzahl ˂1,8 × 109/L Lymphozytenzahl ˂1,0 × 109/L

• Alle klinisch signifikanten abnormalen Befunde bei den Vitalfunktionen, beim Screening oder vor der Dosis, nach Beurteilung durch den Prüfarzt
• Alle klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-EKG beim Screening oder vor der Dosierung, wie vom Prüfer beurteilt
• Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) 1 und 2
• Jeder positive QuantiFERON®-TB Gold-Test beim Screening
• Probanden mit Hämoglobin <(LLN + 1 g/dl) beim Screening
• Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung beim Screening, angezeigt durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance (CLcr) von <80 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Hat innerhalb von 90 Tagen vor dem geplanten ersten Dosierungstermin oder weniger als 5 Eliminationshalbwertszeiten vor dem geplanten ersten Dosierungstermin eine andere neue chemische oder biologische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde) erhalten ist länger. Hinweis: Probanden, die eingewilligt und einem Screening unterzogen wurden, aber weder in diese Studie noch in eine frühere Phase-I-Studie randomisiert/rekrutiert wurden, sind nicht ausgeschlossen
• Probanden, die angeben, zuvor AZD4604 erhalten zu haben
• Strahlenbelastung, einschließlich derjenigen aus der vorliegenden Studie, ohne Hintergrundstrahlung, aber einschließlich diagnostischer Röntgenstrahlen und anderer medizinischer Belastungen, die 5 mSv in den letzten 12 Monaten oder 10 mSv in den letzten 5 Jahren überstieg. An der Studie darf kein beruflich exponierter Arbeitnehmer im Sinne der Verordnung über ionisierende Strahlung von 2017 teilnehmen
• Probanden, denen in den letzten 12 Monaten im Rahmen einer ADME-Studie ein [14C]-markiertes IMP verabreicht wurde
• Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening oder Blutspende/-verlust von mehr als 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening
• Verwendung aller verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, einschließlich Antazida, Analgetika (außer bis zu 4 g Paracetamol/Paracetamol pro Tag, hormonelle Empfängnisverhütung), pflanzlicher Heilmittel sowie hochdosierter Vitamine und Mineralstoffe (Einnahme von mehr als dem Dreifachen der empfohlenen Tagesdosis) während der zwei Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat. Nach Festlegung durch den Prüfer können Ausnahmen gelten, wenn jedes der folgenden Kriterien erfüllt ist: Medikamente mit kurzer Halbwertszeit, wenn die Die Auswaschung erfolgt so, dass zum Zeitpunkt der IMP-Gabe keine pharmakodynamische Aktivität zu erwarten ist. und wenn die Verwendung von Medikamenten die Sicherheit des Probanden nicht gefährdet; und wenn davon ausgegangen wird, dass der Einsatz von Medikamenten die Ziele der Studie nicht beeinträchtigt.
• Einnahme von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Verabreichung von IMP
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP einen Lebend-, abgeschwächten oder mRNA-Impfstoff erhalten haben
• Bekannter oder vermuteter Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den letzten 2 Jahren oder übermäßiger Alkoholkonsum (>21 Einheiten pro Woche für Männer und >14 Einheiten pro Woche für Frauen [1 Einheit = ½ Pint Bier oder ein 25-ml-Schuss von 40 % Spiritus, 1,5 bis 2 Einheiten = 125 ml Glas Wein, je nach Sorte]) oder nach Einschätzung des Untersuchers
• Ein bestätigter positiver Alkoholtest beim Screening oder bei der Aufnahme
• Aktuelle Raucher oder solche, die innerhalb der 3 Monate vor dem Screening geraucht oder Nikotinprodukte (einschließlich E-Zigaretten) konsumiert haben
• Ein bestätigter Kohlenmonoxidwert in der Atemluft von mehr als 10 ppm bei der Untersuchung oder Aufnahme
• Bestätigtes positives Ergebnis eines Drogentests beim Screening oder bei der Aufnahme
• Übermäßiger Verzehr von koffeinhaltigen Getränken oder Nahrungsmitteln (z.B. Kaffee, Tee, Schokolade), wie vom Ermittler beurteilt. Unter übermäßiger Koffeinaufnahme versteht man den regelmäßigen Konsum von mehr als 600 mg Koffein pro Tag (z. B. >5 Tassen Kaffee) oder wahrscheinlich nicht in der Lage wären, während der Unterbringung am Untersuchungsort auf den Konsum koffeinhaltiger Getränke zu verzichten.
• Männliche Probanden mit schwangeren Partnerinnen
• Beteiligung eines Mitarbeiters von Astra Zeneca, Quotient oder des Studienzentrums oder deren nahen Verwandten
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Freiwillige nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er aktuelle oder aktuelle (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich erachtet wird, dass er die Studienverfahren und -beschränkungen einhält , und Anforderungen
• Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können.
• Gefährdete Personen, z.B. in Haft gehalten werden, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft oder Treuhänderschaft stehen oder aufgrund behördlicher oder rechtlicher Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen werden
• Probanden, die beim Screening, Tag -1 oder vor der Dosis von Teil 1 (falls zutreffend) keine wirksame Inhalationstechnik mit DPI nachweisen können
• Aus irgendeinem anderen Grund kann der Prüfer nicht von der Eignung zur Teilnahme überzeugt werden